抑郁癥復雜腦網絡社團結構差異分析及分類研究

郭 浩，李 越，劉志芬，曹曉華，陳俊杰

（1.太原理工大學 計算機科學與技術學院，山西 太原030024；2.山西醫科大學 第一醫院精神衛生科，山西 太原030001）

0 引 言

現實世界中的社會網絡、信息網絡、生物網絡和技術網絡等許多復雜系統都可以表示成圖或網絡。隨著對網絡性質的物理意義和數學特性的深入研究，人們發現實際的網絡都具有一個共同的性質，即社團結構［1］。近年來，在神經認知科學中，特別是隨著腦連接組模型［2，3］理論及方法研究的不斷深入，復雜網絡模塊化分析方法刻畫了腦網絡中連邊關系的聚集特性，為從集團化角度解析腦網絡局部特性提供了重要的技術保證。但是，在疾病狀態下，功能腦網絡的模塊化特征差異研究較少，仍沒有明確結論。本文將重點研究抑郁癥功能腦網絡的模塊化特征差異的比較及分析。本文利用靜息態功能磁共振影像數據，構建腦功能連接網絡，并使用圖論中有關社區結構以及節點的拓撲角色等相關分析方法去分析靜息態下人腦功能連接網絡，探索抑郁癥患者在腦網絡性質和模塊結構上的異常。同時，選擇模塊內度及參與系數等指標為分類特征，利用神經網絡算法，構建分類模型，以實現對抑郁癥患者的自動識別。

1 實驗材料及方法

1.1 數據采集和預處理

本實驗共招募62名被試，其中有38名首發、無用藥、重度抑郁癥患者作為抑郁組，28名年齡性別匹配的健康志愿者作為對照組。所有被試為山西醫科大學第一臨床附屬醫院精神衛生科所確診的中國籍漢族抑郁癥患者。對照組被試均無精神或神經紊亂史，并以人格障礙的定式訪談（SCID－II）為依據。抑郁組的嚴重程度由24項抑郁癥漢米爾段量表 （HRSD來表征。實驗前同每位參與者均達成了書面協議。

數據預處理使用SPM8（http：／／www.fil.ion.ucl.ac.uk／spm）進行。首先對數據集進行時間片校正和頭動校正。2例抑郁組及1例對照組數據由于校正過程中，頭動大于3毫米或轉動大于3度而被棄除。之后，圖像進行12維度的優化仿射變換，將其標準化到3毫米體素的MNI標準空間中。最后進行低頻濾波 （0.06－0.11Hz），以降低低頻漂移及高頻的生物噪音。

1.2 功能腦網絡構建

腦區時間序列間的同步性可以表示腦區間的功能關系。首先，根據 AAL［4］（anatomical automatic labeling）模板將大腦劃分為90個 （左右半腦各45個）腦區，每個腦區代表功能腦網絡中一個獨立節點。然后求出90個腦區中每個腦區的所有體素的平均時間序列，再通過多元線性回歸分析，去除一些由頭動及全局腦信號造成的偽差異。最后計算兩兩腦區間的偏相關系數，由此得到一個90×90的時間序列相關矩陣R。為了對人腦進行模塊劃分及綜合分析，對正常組28例被試和抑郁組的38例被試分別計算腦區的相關系數算術平均值，分別得到對照組及抑郁組的均值相關矩陣。如圖1（a）所示。為了從圖論的角度分析腦功能連接網絡的屬性，每個相關矩陣都必須用某個特定的閾值去生成一個二值鄰接矩陣A，其中矩陣中的元素ath ij的值為1或者0。當節點i和節點j的相關系數大于某一特定閾值τ時，aij的值等于1，否則aij的值為0。如圖1（b）所示。

圖1 38例對照組所構建的平均功能腦網絡

2 模塊劃分及分類模型構建

2.1 模塊度

Newman和Girvan在2004年提出了的模塊度 （modularity）來對模塊劃分的結果進行度量［5］。一般來講，模塊可以定義為一組節點的集合，滿足模塊內部節點間有更加濃密的連接，而與外部模塊之間有較少的連接［6］。目前已經提出很多算法來進行模塊劃分，在本文中，采用的是基于 “堆結構”的貪婪算法［7］進行模塊劃分并采用Newman的 “模塊度（modularity）”來衡量模塊劃分好壞。模塊度的定義為

式中：NM——劃分的模塊總數，L——整個網絡中所有邊的總數，ls——在模塊S中的所有節點之間連接邊的總數，ds——在模塊S中所有節點度的總和。

目前有多種算法可以尋找全局最大模塊度M并使其達到最優，如貪婪算法［8］或模擬煺火算法［9］。本文中，采用基于 “堆結構”的貪婪算法進行全局最優模塊度M的尋找及模塊劃分。結果表明，功能腦網絡在模塊劃分為6時，其模塊度最高。（見圖2）

圖2 靜息態功能腦網絡及隨機網絡最優模塊度

2.2 模塊指標及統計分析

在完成腦網絡的構建及模塊劃分后，針對每個所選定閾值，我們進行了模塊內度 （intra－modular degree）及參與系數 （participation coefficient）的計算。

模塊內度衡量了節點在其模塊內部的連接情況，假設節點i屬于模塊n，則節點i的模塊內度定義為

式中：Kni——模塊n中的節點i與在本模塊中其他節點的連接邊的數量——模塊n中Kni（i＝1，2，…，N）的均值。σkn——模塊n中Kni（i＝1，2，…，N）的標準差。

節點與其他模塊的連接情況可以用參與系數來衡量，其定義為

式中：Kni——模塊n中節點i的模塊內度。Ki——節點i的總度數。Nm——模塊總數。這樣，若模塊n中的節點i與其他模塊有大量的連接，則Pi接近1，否則Pi的值接近0。

為判斷在整體性能上是否存在顯著的組間差異，我們對每個指標進行非參數置換檢驗。同時利用多元線性回歸來去除性別和年齡對檢驗結果的影響。 （自變量：模塊指標，因變量：年齡及性別）

2.3 分類模型

為實現對疾病數據建模及自動識別，我們利用機器學習方法，以180個模塊屬性 （2個模塊屬性，90個節點，共180個）的統計顯著性為特征，選擇神經網絡算法，構建分類模型。同時，為比較不同特征數量對分類模型的影響，在完整特征空間中，以5為步長，以統計顯著性P為閾值指標，進行特征選擇。利用交叉驗證方法，生成并評測模型。隨機選擇樣本中的70%為訓練集，剩余30%為測試集，每個閾值進行100次，然后計算正確率及建模時間的算術平均值。

3 結果與討論

為判斷在整體性能上是否存在顯著的組間差異，我們對每個指標進行非參數置換檢驗。結果如表1所示。（P＜0.05，已校驗）

表1 結點指標異常腦區及其顯著性

目前對于抑郁癥的神經病理機制研究，主要定位于邊緣系統－皮層－紋狀體－蒼白球－丘腦神經環路 （limbic－cortical－striatal－pallidal－thalamic，LCSPT）（綜述可見［10］）。這一結論得到廣泛認可。在我們的研究中，表現出模塊指標顯著變化的區域有大部分前額葉區域 （雙側眶部額上回、雙側框內額上回及雙側嗅皮質），部分邊緣系統區域 （包括雙側海馬，雙側杏仁核），部分基底核區域 （雙側尾狀核）及部分頂下小葉區域 （雙側角回）等。其中，包括前額區域、海馬、杏仁核、尾狀核的區域均為LCSPT關鍵區域，其模塊指標的改變表明了這些區域的局部聚集特性的變化，可以推測為由抑郁癥引起。我們的研究為證明LCSPT為抑郁癥病理環路從腦網絡模塊化角度，提供了新的證據。

我們以180個局部節點屬性 （2個模塊屬性，90個節點，共180個）的統計顯著性為特征，選擇神經網絡算法，構建分類模型。同時，為比較不同特征數量對分類模型的影響，在完整特征空間中，以5為步長，以統計顯著性P為閾值指標，進行特征選擇。利用交叉驗證 （cross validation）方法，生成并評測模型。隨機選擇樣本中的70%為訓練集，剩余30%為測試集，每個閾值進行100次，然后計算正確率及建模時間的算術平均值。結果顯示，當特征數目達到30個時，模型表現出最高正確率，達90.50%。（見圖3）

圖3 神經網絡模型中不同特征數目的分類正確率

分類器模型構建中，特征數量是影響模型評價的重要參數。通常，模型構建過程中，首先加入貢獻度最高的特征，然后加入次好特征。每次新增特征后，模型需要重新估計參數。不恰當的參數估計會導致分類器錯誤率的增加。如果所增加的錯誤率大于原有分類器錯誤率的話，則新增特征的結果則會增加分類器的錯誤率。因此，對于有限樣本集而言，一定會有特征數量的峰值出現，即在該數量下，分類器的正確率是最高的。這個峰值，即為成為優化的特征數量。Popt的值取決于樣本規模，分類器規則類型，樣本類別的分布，以及所選特征的效力和排序。實踐中，有一些關于Popt的一般規則。如：假定所有特征具有相同效力及隨機排序，對于線性分類函數而言，Popt＝（N／2）－1，N為樣本數量。該規則恰與我們的研究結果接近。Hua利用仿真數據，比較了7種分類器其樣本規模在0－200時，不同特征數量對錯誤率的影響［12］。對于和我們研究所選相同的分類器：線性SVM分類器及LDA而言，結果表明，樣本規模為50且特征未校驗時，特征數目分別為30和28時，其準確率最高。這一結果與我們在真實數據中所的結果吻合。

4 結束語

復雜網絡理論作為研究復雜系統的重要工具，為人腦的探索提供了新的視角。我們以復雜網絡理論為基礎，利用靜息態功能磁共振影像，完成功能腦網絡的構建。然后進行模塊劃分研究，計算相關模塊指標及抑郁癥組間差異分析，并選擇具有顯著差異的模塊指標為分類特征，進行分類模型構建，同時對模型的最優特征數目進行了相關分析。

研究中仍然存在一些問題。

任何網絡研究中，核心問題有兩個：結點的定義和連接的定義。對于腦網絡而言，上述兩個問題均沒有得出統一的結論。腦網絡節點所定義的不同空間尺度，將展現出不同的拓撲體系特征［13］。在我們的研究中，對于腦網絡節點的定義仍以傳統的腦區域級別進行。如果改變節點定義的空間尺度，原有結論是否依然成立，是否會有新的結論出現？哪種空間尺度的節點定義是最適合刻畫抑郁癥的網絡拓撲結構？這些問題的解答均有待于后期的進一步研究。

將腦網絡方法在臨床研究中，已經有很多證據證明，腦疾病下的腦網絡拓撲屬性會發生異常變化。但目前，針對不同的腦疾病，其分析方法、參數選擇以及異常變化特征、趨勢等問題，我們尚無法做出回答。

我們的研究中，證明了利用統計顯著性來作為分類模型的特征選擇指標是合理可行的。并且發現，當特征數目達到28個時，模型所表現的正確均是最高的。但是，最優特征數量的確定與多種因素有關，包括樣本規模，分類器規則類型，樣本類別的分布，以及所選特征的效力 （effectiveness）和排序 （ordering）等。如何有效的確定特定模型的最優特征數量，是構建有效分類模型的關鍵問題。同時，不同的腦疾病，不同的腦網絡的構建方法，不同的統計方法，上述結論是否仍然成立，則有待于后續的研究。

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