氟哌啶醇對曲馬多鎮痛作用的影響

張洋 焦皓 王紅軍 徐明 孟晶

·實驗研究·

氟哌啶醇對曲馬多鎮痛作用的影響

張洋 焦皓 王紅軍 徐明 孟晶

目的 觀察氟哌啶醇(haloperidol,HA)對曲馬多(TRamadol,TR)鎮痛效應的影響，為臨床聯合用藥提供實驗依據。方法 小鼠分生理鹽水NS組，單用TR、HA，HA與TR合用組，用甩尾法和扭體法實驗，觀察HA對TR鎮痛小鼠甩尾潛伏期(tail flick latency,TFL)和扭體次數的影響。結果 氟哌啶醇單獨用藥能提高小鼠對熱刺激致痛的痛閾(P<0.05)，顯著減少醋酸致小鼠扭體反應次數(P<0.01)，氟哌啶醇與曲馬多聯合應用較兩藥單用，小鼠的痛閾提高(P<0.05)、扭體次數明顯減少(P<0.01)。結論 氟哌啶醇有鎮痛作用，與曲馬多合用，鎮痛作用增強。

氟哌啶醇；曲馬多；鎮痛

曲馬多(tramadol，TR)是70年代研制出的一種新型中樞作用鎮痛藥，此藥具有鎮痛作用較強、藥物依賴性較低、濫用潛力較小的特點，臨床上廣泛用于緩解各種急、慢性中度至次重度疼痛[1]。氟哌啶醇(haloperidol，HA)為丁酰苯類抗精神病藥物，能夠選擇性阻斷D2樣受體，有很強的抗精神病作用，對心血管的副作用較輕，對肝功能影響小[2]，亦有較強的鎮吐的作用，由于以上優點，臨床應用較廣。

臨床上，阿片類藥物常用于術后鎮痛，雖能明顯減輕患者術后的疼痛和并發癥，但此類藥物卻大都有致惡心、嘔吐的副作用，因此，如何預防性抗惡心、嘔吐是臨床一大難題。

臨床文獻提示曲馬多與氟哌啶醇聯合應用可減少和減輕惡心與嘔吐的發生，且曲馬多與氟哌啶醇聯合應用和芬太尼與氟哌啶醇聯合應用的VAS(視覺模擬評分法)優良率無明顯差異[3]，而芬太尼的鎮痛作用明顯優于曲馬多[4]，因此假設：氟哌啶醇可增強曲馬多的鎮痛作用。故本實驗擬觀察氟哌啶醇對曲馬多鎮痛效應的影響，為臨床應用提供實驗依據。

1 材料和方法

1.1 藥物與儀器 氟哌啶醇購自上海旭東海普藥業有限公司；鹽酸曲馬多，購自德國格蘭泰有限公司； HH - 42型快速恒溫顯水箱，購自常州國華電器有限公司。

1.2 實驗動物 健康雌性小白鼠80只，體重18～22 g，由徐州醫學院實驗動物中心提供。

1.3 動物分組及處理 按體重進行隨機區組設計，使各組小鼠平均體重比例相似。甩尾法實驗小鼠40只，分成4 組: 生理鹽水組(NS組) 、氟哌啶醇組(HA組) 、曲馬多組(TR組) 、氟哌啶醇+曲馬多組(HA+ TR組)，每組均為10只。 扭體法實驗動物分組與甩尾法實驗相同。各試劑采用劑量及腹腔注射容積分別為:生理鹽水(0.1 ml/10 g)、氟哌啶醇、曲馬多均按0.1 ml/10 g給予，冰醋酸(0. 6%)注射容積為0. 2 ml/只。

1.4 實驗方法 熱板法實驗和扭體法實驗的給藥途徑均為腹腔注射。甩尾法法實驗記錄各組小鼠的基礎痛閾和給藥后10、20、30、40 min 時尾回縮出水面的潛伏期(tail flick latency， TFL)間；扭體法實驗記錄各組小鼠腹腔注射0. 6%冰醋酸溶液后15 min內的扭體次數。

1.4.1 甩尾法[5]將小鼠尾下部垂直浸入(50±0.5) ℃恒溫水浴中，浸入長度為鼠尾下1/3 左右，以尾回縮出水面的潛伏期(tail flick latency， TFL)為測痛指標，給藥前間隔5 min測兩次取平均值為基礎痛閾，并記錄注藥后5、10、20、30 min的TFL。HA+TR組先注射氟哌啶醇，5 min后再注射曲馬多。

1.4.2 扭體法[6]扭體法實驗各組小鼠腹腔注射注藥后5 min腹腔注射0. 6%冰醋酸溶液并記錄注射后15 min內的扭體次數。記錄致痛后15 min內各組小鼠的扭體次數。HA+TR組先注射氟哌啶醇，5 min后再注射曲馬多。

2 結果

2.1 氟哌啶醇與曲馬多對小鼠痛閾的影響 與NS組比較，HA組、TR組痛閾提高(P<0.05)，其中TR組30 min時明顯提高(P<0.01)，HA+TR組痛閾明顯提高(P<0.01)，三組扭體次數均明顯減少(P<0.01)；與HA+TR組比較：NS組用藥后5、30 min痛閾差異均有統計學意義(P<0.05)，在30、20 min時，三組與HA+TR組差異均有統計學意義(P<0.01)，三組扭體次數與HA+TR組差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 氟哌啶醇對曲馬多鎮痛作用的影響(甩尾法)

注：與基礎痛閾比較：cP<0.01；與NS組比較：dP<0.05，eP<0.01，與HA+TR組比較：aP<0.05，bP<0.01

2.2 氟哌啶醇與曲馬多對小鼠腹腔注射冰醋酸扭體次數的影響 與NS組比較，三組扭體次數均明顯減少(P<0.01)；三組扭體次數與HA+TR組有顯著差異(P<0.01)。見表2。

表2 氟哌啶醇對曲馬多鎮痛作用的影響(扭體法次)

注：與NS比較：cP<0.01；與HA+TR組比較：aP<0.05，bP<0.01

3 討論

目前對曲馬朵的鎮痛作用機制并不完全了解，據研究至少有以下兩方面的鎮痛作用：一為阿片樣作用機制：曲馬朵具有弱阿片樣激動作用，主要激動μ受體；二為非阿片作用機制：曲馬朵對中樞神經元去甲腎上腺素(NE) 和5-羥色胺(5-HT)的重攝取起輕度抑制作用。研究表明，NE 和5-HT 等單胺類神經遞質參與脊髓水平下行傷害性刺激的調控，NE 通過α2腎上腺素能受體，5-HT 通過5-HT2受體的作用分別阻抗傷害性沖動的傳導從而降低疼痛的敏感性[6,7]。氟哌啶醇是多巴胺受體特異性阻斷劑，能降低腦內多胺能神經的功能[8]。氟哌啶醇對D2受體和σ受體有相似的親和力[9]，氟哌啶醇在機體內有兩種主要代謝途徑：一種是可翻轉的還原途徑，生成還原氟哌啶醇，即代謝產物Ⅱ，另一種為氧化N-去烷化途徑，生成兩種代謝產物即代謝產物Ⅰ和代謝產物Ⅲ[10,11]。代謝產物Ⅱ有高σ受體的親和力和低D2受體親和力，代謝產物Ⅰ有低σ受體的親和力，對D2受體無親和力，代謝產物Ⅲ對σ受體和D2受體均無親和力[12]。研究發現，福爾馬林在敲除σ1受體的動物身上產生的疼痛減弱[13]，據此σ1受體拮抗劑氟哌啶醇能產生鎮痛作用。σ1受體激動劑能夠拮抗μ受體激動劑的鎮痛作用[14,15]。

綜上所述，氟哌啶醇與曲馬多聯合應用，有可能既使氟哌啶醇的鎮靜、鎮吐作用得以發揮，又可使鎮痛作用增強。但其確切的作用機制及合適的劑量還不明確，值得進一步深入研究，以便為臨床的合理使用提供實驗依據。

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221002徐州醫學院麻醉學院(張洋 焦皓 王紅軍 孟晶)，基礎醫學院(徐明)

張洋