五次應用分子靶向藥物治療晚期肺癌患者1例

郭萬峰 高紅軍 劉曉晴

目前,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI)在晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療中取得了較好的療效.但是,EGFR-TKI如何應用取得最佳治療效果仍是亟待解決的問題.臨床上針對EGFR-TKI明顯獲益的患者反復應用EGFR-TKI藥物,可能取得較好的療效.

1 臨床資料

患者女性,58歲,無吸煙史.2007年6月無明顯誘因出現咳嗽、咳痰,無喘憋及呼吸困難.7月2日于北京某醫院行右鎖骨上淋巴結穿刺,病理發現癌細胞,考慮腺癌細胞.明確診斷為右肺腺癌IIIb期.一線口服吉非替尼250 mg,每日1次,最佳療效為部分緩解(partial remission, PR),無疾病進展時間(progression-free survival,PFS)為15個月.2008年10月24日二線行培美曲噻+順鉑化療6周期,最佳療效為穩定(stable disease, SD),PFS為6個月.病情進展后2009年4月入軍事醫學科學院附屬醫院進一步治療.胸部CT提示右肺癌,右側胸腔積液(圖1A);行胸水EGFR基因突變檢測,提示外顯子19序列缺失;外顯子21未見點突變(圖2A).K-ras 12、13號密碼子均未見突變.三線再次口服吉非替尼250 mg ,每日1次,最佳療效為SD,PFS為6個月.2009年10月9日胸部CT提示病情進展,于10月16日始行紫杉醇和順鉑四線化療6周期,最佳療效為PR,PFS為7個月.2010年5月入院復查提示病情進展,5月15日開始五線口服鹽酸厄洛替尼150 mg,每日1次.2010年6月入院復查胸部CT提示病情進展,右側胸腔積液,行胸腔積液穿刺引流術,共引流1,700 mL淡黃色積液.再次行胸水EGFR基因突變檢測,外顯子19和21未見突變,外顯子20未見T790M突變(圖2B).遂停止口服厄洛替尼靶向治療.2010年7月5日開始吉西他濱和卡鉑方案六線化療6周期,最佳療效為SD,PFS為6個月.2011年1月04日和1月25日行七線單藥培美曲噻方案化療2周期,療效評價為病情進展(progression disease, PD).患者腫瘤進展符合BIBW2992藥物臨床研究.4月21日進行隨機分組,開始口服研究藥物.6周療效評價為PR,12周療效評價為PD.患者于7月22日和8月18日九線行多西他賽方案單藥化療2周期.2011年9月復查胸部CT,患者病情進展.頭顱MRI示小腦蚓部轉移伴少量出血.9月20日行小腦蚓部轉移灶伽瑪刀治療.患者10月11日十線再次口服吉非替尼375 mg (1次/d)治療,PFS為4月余,最佳療效評價為SD.患者2012年2月20日再次返院,病情進展(圖1B).患者于2012年4月死亡.

2 討論

圖 1 患者治療過程中的CT結果.A:2009年4月患者入我院時的胸部CT示右肺癌和胸腔積液;B:2012年2月患者胸部CT示右肺癌伴廣泛轉移.Fig 1 CT scan of the chest during the therapy. A: CT scan of the chest showing a soft tissue mass and pleural effussion at right lung; B: CT scan of the chest showing right lung caner and extensive metastasis.

圖 2 患者EGFR基因測序結果.A:EGFR基因外顯子19序列缺失;外顯子21未見點突變;B:EGFR外顯子20未見T790M突變.Fig 2 EGFR gene sequencing of the patient. A: Sequence deletion is detected in the EGFR exon 19 and no gene mutation is detected in the EGFR exon 21; B: No gene mutation is detected in the EGFR exon 20. EGFR: epidermal growth factor receptor.

EGFR-TKI已經成為晚期NSCLC不可或缺的治療方法,取得了非常好的療效[1].NCCN指南推薦其用于晚期NSCLC的二線、三線治療以及EGFR基因敏感型突變患者的一線治療[2,3].EGFR-TKI治療失敗后的后續治療選擇是目前臨床關注的熱點.關于EGFR-TKI治療失敗后重復使用EGFR-TKI患者再次獲益的研究多為回顧性、小樣本研究[4-7].Kaira等[4]對11組研究共106例吉非替尼失敗后厄洛替尼治療的患者進行了匯總分析,二次EGFR-TKI治療的PR、SD、疾病控制率(disease control rate, DCR)分別為9.9%、18.9%和28.8%.國內文獻[5]報道首次TKI治療的71例晚期NSCLC患者失敗后再次使用EGFR-TKI,PR、SD、DCR分別為7%、36.6%和56.3%.然而,對于EGFRTKI該數據顯示接受EGFR-TKI重復治療至少有30%-50%的患者臨床受益.單因素分析顯示首次EGFR-TKI緩解期≥6個月、兩次EGFR-TKI間隔期≥3個月的患者從再次應用EGFR-TKI中獲益的機率更大.而Murakami等[6]對于90例使用厄洛替尼的患者進行分析,研究認為22例應用過吉非替尼的患者比沒有應用過吉非替尼的患者的中位生存時間縮短(283天 vs 177天),但是差異沒有統計學意義(P=0.329).單變量分析顯示應用吉非替尼疾病進展時間1年以上是一個獨立預后指標.Hata等[7]研究了2008年1月-2009年5月的125例吉非替尼治療失敗后應用厄洛替尼的患者,分析認為PS狀態、EGFR突變陽性和從既往吉非替尼獲益的狀況是疾病控制的預測因素.該患者一般狀況較好,EGFR基因外顯子19序列缺失,一線應用吉非替尼,PFS達15個月,預示了該患者可能有較好的預后.因此,在4年10個月的病程中先后5次使用EGFR-TKI類藥物治療,累計獲益時間為30個月.

BIBW2992(afatinib,阿法替尼)是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑,同時抑制EGFR和HER-2兩種受體,是首個用于EGFR抑制劑治療失敗后肺癌患者的藥物.IIb/III期試驗結果顯示,585例晚期NSCLC患者服用afatinib后無進展生存期比安慰劑組延長(3.3個月 vs 1.1個月,P<0.000,1),而且提高客觀緩解率及DCR[8].該患者經過反復EGFR-TKI治療和化療后,八線口服研究藥物BIBW2992,6周療效評價為PR,12周為PD,PFS為3個月.

吉非替尼的臨床使用劑量是250 mg/d,低于其最大耐受劑量(1,000 mg/d).研究[9]表明,常規用量下腦脊液內吉非替尼濃度遠遠低于血液內濃度,但對于腦轉移患者血腦屏障破壞,腦脊液內藥物濃度提高,臨床可通過加大用量提高療效.因此,對于吉非替尼耐藥患者加大吉非替尼用量,有望再次使患者從中獲益.此患者既往從吉非替尼治療中獲益時間達21個月,同時為了兼顧腦轉移,提高腦脊液內藥物濃度,十線給予吉非替尼加量治療(375 mg 1次/d),患者再次從中獲益4月余.

因此,對于EGFR-TKI靶向治療明顯獲益的NSCLC患者,臨床可以考慮多次應用EGFR-TKI靶向治療,使生存獲益.當然,這只是1例個案,需要更多的經驗和臨床實踐.