鹽酸厄洛替尼的合成*

晏 燕，王 超，周 莉，孫 健

(1.中國科學院成都生物研究所天然產物研究中心，四川 成都 610041;2.中國科學院大學，北京 100049)

鹽酸厄洛替尼［又名特羅凱，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(5)］是一種新型的治療局部晚期轉移性非小細胞肺癌的靶向藥物［1～3］，多項臨床研究表明其療效確切，毒副作用小，可以顯著地減輕患者的痛苦，延長患者的壽命，并且在晚期胰腺癌、頭頸部惡性腫瘤的治療中也顯現了一定的臨床應用價值。其作用機制是在細胞內與底物競爭，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的轉導，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導其調亡［4］。

已報道的合成5的方法較多，但概括起來僅兩種策略:一是通過4-取代喹唑啉(包括4-鹵代、4-甲氧基、4-甲硫醚及4-酰氧基喹唑啉)與間胺基苯乙炔發生 SNAr反應制備［5～8］;另一種是通過Dimroth重排合成［9］。兩種策略均需使用價格較昂貴的間胺基苯乙炔為原料。

本文首次提出以6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(2)為關鍵中間體，以鈀催化的Buchwald-Hartwig交叉偶聯反應為關鍵步驟合成5。以4，5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈(1)為起始原料，經關環［10］、Buchwald-Hartwig 交叉偶聯［11］、水解、BestmannOhira反應［12］和最后成鹽合成 5(Scheme 1)，總收率 34%。其結構經1H NMR和ESI-HR-MS確認。

Scheme 1

該方法首次以2與乙二醇保護的間碘苯甲醛的Buchwald-Hartwig偶聯構建C-N鍵，為5的合成提供了一條新穎的且具有工業化應用前景的途徑。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance Brucker 300 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);BioTOF Q型質譜儀。

HSGF254型薄層板，硅膠200目～300目，青島海洋化工廠;其余所有試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

氮氣保護，在圓底三頸燒瓶中依次加入1 6.65 g(25 mmol)，醋酸甲脒 7.81 g(75 mmol)和乙二醇甲醚50 mL，攪拌下于120℃反應6 h(TLC監測)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后用混合溶劑 A［V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=20 ∶1］重結晶得灰白色固體 2 4.76 g，收率 65%;1H NMR δ:8.32(s，1H)，7.63(brs，2H)，7.62(s，1H)，7.12(s，1H)，4.18～4.15(m，4H)，3.70～3.67(m，4H)，3.28(s，6H);13C NMR δ:172.75，160.78，153.73，147.64，146.07，108.15，107.45，104.20，70.30，68.34，68.12，58.46;ESI-HR-MS m/z:Calcd for C14H19N3O4{［M+H］+}294.137 6，found 294.144 8。

(2)N-［3-(1，1-乙撐二氧甲基)苯基］-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(3)的合成

在圓底三頸燒瓶中依次加入2 4.40 g(15 mmol)，乙二醇保護的間碘苯甲醛6.20 g(23 mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀［Pd2(dba)3］0.82 g(0.9 mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)1.04 g(1.8 mmol)，碳酸銫 9.77 g(30 mmol)及乙二醇二甲醚50 mL，攪拌下氮氣置換空氣10 min;回流反應12 h(TLC監測)。緩慢冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮后用混合溶劑A重結晶得黃色固體 3 5.76 g，收率 81%;1H NMR δ:9.55(s，1H)，8.45(s，1H)，7.98(d，J=8.1 Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(dd，J=8.0 Hz，7.8 Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(d，J=7.6 Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.30～4.27(m，4H)，4.08～4.05(m，4H)，3.78～3.37(m，4H)，3.35(s，6H);13C NMR δ:156.34，153.59，152.91，148.09，146.88，139.50，138.46，128.34，123.03，121.66，120.07，108.93，108.14，103.19，102，82，70.15，70.09，68.38，68.06，64.84，58.44;ESIHR-MS m/z:Calcd for C23H27N3O6{［M+H］+}442.190 0，found 442.187 2。

(3)N-(3-甲?；交?-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(4)的合成

氮氣保護，在圓底三頸燒瓶中加入3 4.41 g(10 mmol)的三氯甲烷(50 mL)溶液，攪拌下于0℃慢慢滴加三氟乙酸1.48 mL(20 mmol)，滴畢，于30℃反應3 h(TLC監測)。旋干溶劑得橙色固體 4 3.77 g，收率 92%;1H NMR δ:10.05(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J=8.0 Hz，1H)，7.66(dd，J=8.0 Hz，7.8 Hz，1H)，7.59(d，J=7.8 Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.23(s，1H)，4.33～4.27(m，4H)，3.87～3.84(m，4H)，3.47(s，3H)，3.36(s，3H);ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H23N3O5{［M+H］+}398.163 8，found 398.171 0。

(4)5的合成

氮氣保護，在圓底三頸燒瓶中加入無水碳酸鉀0.48 g(3.5 mmol)活化除水，攪拌下依次加入無水甲醇 25 mL，4 0.39 g(1 mmol)，Bestmann Ohira試劑0.5 g(2.6 mmol)，于25 ℃～30 ℃反應2 h。用硅藻土過濾，濾液旋干后用二氯甲烷(25 mL)溶解，依次用5%碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得厄洛替尼0.36 g，收率78%。用無水甲醇溶解，通入新制備的氯化氫干燥氣體，于室溫反應1.5 h。析出固體，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，干燥得白色固體5 0.39 g，收率91%;1H NMR δ:11.42(s，1H)，8.86(s，1H)，8.38(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J=8.0 Hz，1H)，7.38～ 7.55(m，3H)，4.32～ 4.38(m，4H)，4.29(s，1H)，3.77(m，4H)，3.36(s，6H);ESI-HR-MS m/z:Calcd for C22H24N3O4Cl{［M+H］+}430.145 5，found 430.171 0。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)2的合成

2是該路線的關鍵中間體，文獻報道的結構類似物的合成方法主要有4-鹵代喹唑啉與氨水發生SNAr反應［13］和在微波輔助下，鄰胺基苯甲腈與甲酰胺縮合關環［14］。實驗中我們首先嘗試了4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與濃氨水在甲醇中于60℃進行SNAr反應，但沒能成功，可能是4-氯喹唑啉的活性比較低;選用微波輔助的方法，但是由于反應溫度太高，原料和產品有部分分解，雜質多，收率低;最后借鑒鄰胺基苯甲腈與醋酸甲脒縮合反應制備喹唑啉-4-胺的方法，發現1與醋酸甲脒于80℃～120℃反應就能高收率地得到2。

(2)3的合成

對于2與乙二醇保護的間碘苯甲醛的反應，我們分別考察了鈀催化劑［Pd(OAc)2，PdCl2，Pd2(dba)3］和配體［2，2'-雙二苯膦基-1，1'-聯萘(BINAP)，Xantphos和 1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)］對偶聯反應的影響，結果見表1。由表1可見，只有Xantphos有利于該底物的偶聯反應，BINAP和dppf都沒有效果。對于催化劑而言，Pd(OAc)2，PdCl2和Pd2(dba)3都能催化該偶聯反應，Pd2(dba)3的效果最好，收率81%。

表1 催化劑和配體對Buchwald－Hartwig偶聯反應的影響*Table 1 Effects of catalysts and ligands on Buchwald－Hartwig coupling reaction

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