中藥復方制劑的規范化及國際化的思考

◎ 中國工程院院士、暨南大學教授 姚新生

中醫藥學是我國傳統醫學知識體系，具有系統的理論與實踐經驗。中藥復方是中醫防治疾病的主要手段，是中醫理法方藥有機統一的體現，也是中華優秀文化傳承的載體；依據辨證論治的思想，通過調節和恢復機體生理功能的平衡發揮防治疾病的作用。數千年來，中醫藥在防病治病的過程中積累了數以萬計的中藥復方，并形成系統的理論體系，是歷代醫家實踐經驗的結晶和寶貴的知識財富，蘊含了許多防治疾病的先進理念和深刻的科學內涵，與目前現代醫學防治疾病的理念，如系統生物學、網絡藥理學、個體（個性）化治療等均有相通之處。

中藥復方防治疾病立足“整體觀”，在辨證審因的基礎上，按照“君、臣、佐、使”的原則選擇合適的藥物配伍，通過方中各味藥物的配合與協同，發揮治療作用。中藥復方不僅體現了多靶點、多環節、整體調節恢復平衡的治療理念，也充分考慮了單味藥可能產生的不良反應，具有明顯的特色和優勢。在心腦血管疾病、代謝性疾病、神經退行性疾病等多因素復雜性慢性疾病的臨床治療中，中藥復方制劑的使用十分廣泛，充分說明了中藥復方配伍的科學性和獨特的臨床價值。

由于文化差異，西方國家很難理解中醫藥文明。中西方文化及醫學理論體系的差異是中藥國際化面臨技術壁壘的根源之一，也是中藥走出去的最大障礙之一。西藥是在現代醫學理論指導下，針對疾病或癥狀的某個病理過程進行研究開發的，其大都是單一化學成分，作用靶點和機制明確，用量精確，不良反應明了。但是，中藥（復方）是在中醫理論指導下，針對疾病發生與發展過程中表現出來的“證”，按照“理、法、方、藥”和“君、臣、佐、使”等理論配伍組成，其所含的化學成分復雜多樣，作用機制大多尚不清楚，療效評價體系也與西藥顯著不同。

中、西藥物的療效評價需要在相互溝通和協調的基礎上，建立起基于現代科學和醫藥理論，融合傳統中醫藥特色和特點的現代療效評價體系。首先，中西藥物的療效評價基于不同的醫學理論體系：中藥是對證治療，是通過對機體的整體調節而改善多種相關癥狀的；而西藥有明確的適應證，偏重于對具體病癥的改善和治療。其次，西藥的研發路徑是從臨床前到臨床，而中藥多來自長期的醫療實踐。雖然，目前中藥（復方）的現代臨床前研究數據較為欠缺，但已經積累了不少人用經驗，其有效性和安全性得到一定的評價。再次，西藥有明確的有效成分，靶點和作用機制非常明確；而中藥成分復雜，闡明有效成分及其作用靶點乃至成分之間的相互作用難度很大。迄今，傳統中藥產品的功效及安全性評價工作多停留在經驗醫學的臨床觀察階段，其對廣大患者人群的功效及安全保障的普遍適用性缺乏按照現代循證醫學原則(EBM，即“雙盲對照、隨機分組、多中心觀察”）提供的臨床試驗依據。近年來，盡管我國多種科技計劃支持符合中藥特點的藥效評價技術研究及動物模型的建立，也建立了23 個國家中醫臨床研究機構（GCP），開展中藥臨床療效評價技術研究及中藥新藥多中心臨床研究，但是問題尚未得到根本解決，與歐美等發達國家開展中藥復方評價與多邊認可還有一定差距。

目前，美國FDA 等發達國家藥管機構對中藥新藥的注冊管理是基于現代醫學理論，基本按照西藥標準設置準入條件，要求中藥包括復方中藥的化學成分或組分要明晰，臨床前藥效和作用機制及臨床療效是在現代醫學理論指導下運用現代評價技術、動物模型或患者及指標體系進行評價。這些要求與中藥復方制劑的特點不相符合，與中醫治療疾病以“證”為主的病機制論和療效判斷方法不符，也不能真實反映中藥的臨床效果。由于中醫“證”的生物學基礎尚未用現代醫學理論作出科學的解釋，中藥治療現代疾病的臨床適應證定位不明確，中藥具有優勢的臨床藥效特點，但臨床價值不突出。因此，參照西藥標準制定的中藥新藥準入體系使中藥發展陷入尷尬境地之中。

中藥復方藥物的質量表征和控制，也是制約中藥產品走向世界的關鍵環節之一。主要表現在兩個方面：一是中藥復方藥物的有效成分不甚明確，或雖主要有效成分明確但不全面，難以有針對性地制定質控指標；二是即使主要有效成分明確，但中藥復方藥物的藥效是由多個組方藥味共同作用的結果，并不是一類或幾類有效成分的作用結果，故僅以一種或幾種成分的含量作為中藥復方藥物的質控指標也難以全面反映復方藥物的藥效。從藥理學角度看，部分被證明具有藥效的化學成分，當其含量低到難以達到其最低藥效濃度時，也是不會發揮藥效作用的。中藥的藥效不會是所有成分均發揮直接作用的結果，只有達到最低藥效劑量的那些成分才可能發揮藥效作用；另一方面，由于各成分間存在物理、化學及生物學作用，那些所謂的“無效成分”也可能會在不同程度上對中藥復方藥物藥效成分的吸收、代謝、分布和藥理學作用產生影響，從而對藥效產生影響。因此，中藥復方藥物的質量表征和控制也必然要求反映和體現其全部物質組成屬性，研究建立適合中藥復方制劑特點的質量表征和控制方法及標準，對中藥復方制劑國際化至關重要。

中藥復方藥效物質基礎研究是一項系統工程，目前尚難以對一個中藥復方的藥效物質基礎進行全面和科學的闡述及表達，藥理和藥效模型的全面建立并應用于中藥藥效成分的評價也就更復雜。近年來，我國學者結合中藥復方多成分、多靶點的特點，建立和采用多組分分析的方法、動態可視化技術及組學和信息學等研究方法，對部分中藥復方制劑的藥效物質基礎和作用機制的研究方法進行有意義的探索，也取得明顯的進展。但是，這些研究成果仍處于研究階段，尚未在新藥審批等領域獲得認可。

綜上，中藥復方藥物的國際化發展關系到國家利益，對我國的中醫藥事業發展具有重大影響，是重大戰略性問題。為此，提出幾點建議：1、將中藥復方藥物國際化發展納入國家戰略，建立由政府主導及多部門分工負責、密切合作的協同推進機制；加強與相關國際組織及發達國家藥管部門等的交流與合作，為中藥復方藥物打入國際市場創造有利的政策環境。2、啟動“中藥復方藥物國際化發展專項計劃”，以中藥復方藥物國際注冊為目標，針對制約中藥復方產品研發鏈和產業鏈上存在的關鍵科學問題和技術瓶頸及國際化注冊中的薄弱環節開展研究和相關工作。主要內容：①中藥復方大品種國際注冊研究；②中藥復方藥效物質基礎和作用機制研究；③中間體及制劑質量控制技術與標準建立；④中藥復方藥物臨床療效評價體系建立與完善。3、構建國際認可的中藥復方藥物質量標準，遴選基礎好的中藥復方藥物作為示范研究的對象，組織國內優勢機構，開展質量標準及質控方法的研究，并加強國際合作，與相關國際組織、藥品質量管理部門等進行溝通、交流和協商，力爭能夠共同制定標準。4、強化中藥復方知識產權保護戰略，針對中藥的特點，注重知識產權保護的整體性，對現行的相關法律進行調整，促進法律法規之間的協調運作，適時出臺專門的中藥知識產權保護法律法規，并通過加強相關研究工作、成立專門的行業協會完善相應的保護制度，形成反映中醫藥特點和規律的知識產權保護體系。5、建立和完善相關激勵和優惠政策，研究制定多個方面的激勵和優惠政策，如減稅、貸款、融資、專利補償等，鼓勵企業加大對中藥復方藥物國際化研究和注冊的投入，并聯合科研院所和高校開展相關研究。此外，積極鼓勵和支持開展國際合作，一方面通過設立國際合作項目，支持國際合作研究和注冊；另一方面通過制定更加優惠的政策，促進國際合作研究和注冊。