綠色化學(xué)與制藥研發(fā)和生產(chǎn)的可持續(xù)性探討

龍明淵、王園園、楊國(guó)慶(浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司 312369)

一、前言

所謂綠色化學(xué)，又簡(jiǎn)稱環(huán)境友好型化學(xué)。綠色化學(xué)的概念首先是由上世紀(jì)九十年代的美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)（ACS）提出，旨在防治一切由化學(xué)化工合成、生產(chǎn)引起的環(huán)境污染問題，倡導(dǎo)與環(huán)境友好的化學(xué)化工理念，并提出了相關(guān)具體原則標(biāo)準(zhǔn)，用來指導(dǎo)和衡量化學(xué)產(chǎn)品的開發(fā)路線、生產(chǎn)過程以及生產(chǎn)產(chǎn)品是否符合綠色化學(xué)理念。近年來，綠色化學(xué)與相關(guān)技術(shù)研究是國(guó)際科研研究的熱點(diǎn),與制藥研發(fā)和生產(chǎn)的可持續(xù)性密切相關(guān)。

二、綠色化學(xué)與制藥概念描述

2.1 化學(xué)制藥

化學(xué)藥品的制造生產(chǎn)過程包括原料藥生產(chǎn)和藥物制劑生產(chǎn)兩部分。從藥品的生產(chǎn)歷史來講，現(xiàn)代化學(xué)藥品的生產(chǎn)是從天然物質(zhì)中分離提取天然產(chǎn)物逐漸演變過來的，最早的化學(xué)制藥工業(yè)的形成，源自于歐洲。例如當(dāng)時(shí)的青霉素、阿司匹林的發(fā)現(xiàn)和提取工作，所謂制藥，是以分離和提取為主要手段。現(xiàn)代制藥行業(yè)，多根據(jù)分子某一方面特性，例如結(jié)構(gòu)特點(diǎn)或某些特殊官能團(tuán)的藥用功能，從合成的角度，人工合成藥物。原料藥品品種多，合成方法眾多大體分為三類，即工業(yè)合成、實(shí)驗(yàn)室合成、生物合成三種方法。根據(jù)原材料的不同，也可分為植物化學(xué)藥、化學(xué)合成藥、抗生素和生物藥。化學(xué)制藥注重兩個(gè)結(jié)果，即產(chǎn)品的藥效和副作用大小。

2.2 綠色化學(xué)

傳統(tǒng)化工工業(yè)對(duì)環(huán)境的污染已經(jīng)十分嚴(yán)重，大量有害物質(zhì)被排放，嚴(yán)重威脅人類安全。綠色化學(xué)觀念的提出，是為化學(xué)工業(yè)的發(fā)展提出一條可持續(xù)發(fā)展之路。綠色化學(xué)是一種清潔化學(xué)，最理性的目標(biāo)是生產(chǎn)合成出的化合物或產(chǎn)品完全符合人們的預(yù)期目標(biāo)，整個(gè)生產(chǎn)流程，不產(chǎn)生任何污染物。通過近幾十年的發(fā)展，綠色化學(xué)已經(jīng)涉及生物化學(xué)、分析化學(xué)、有機(jī)合成與催化等，逐步實(shí)現(xiàn)污染物零排放。

三、制藥行業(yè)的綠色發(fā)展之路

3.1 現(xiàn)代制藥行業(yè)特點(diǎn)

現(xiàn)代化學(xué)制藥研發(fā)與生產(chǎn)的行業(yè)特點(diǎn)是產(chǎn)品種類多、產(chǎn)品更新快、工業(yè)化程度高、成分復(fù)雜、總產(chǎn)品生產(chǎn)率低、污染物排放量大等。例如，感冒藥的開發(fā)生產(chǎn)，根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，各類藥產(chǎn)品多達(dá)幾十種。

3.2 綠色化學(xué)制藥成功案例

3.2.1 BHC公司合成布洛芬

比較有名的案例是在美國(guó)一九九七年的 “總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”上獲得更加綠色合成路線獎(jiǎng)的德國(guó)BHC合資公司，該公司因?yàn)榘l(fā)明生產(chǎn)布洛芬消炎止痛藥的新工藝而獲此殊榮，新工藝采用了羥基化、加氫以及乙酰化的三步合成法，總體反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)效益高達(dá)百分之七十以上，廢物排放率減少近百分之四十，該工藝中沒有較難處理的副產(chǎn)物。布洛芬是具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用的消炎藥，同時(shí)也是世界公共衛(wèi)生組織公認(rèn)的兒童首選抗炎藥。

3.2.2 NovaSterilis公司成功運(yùn)用超臨界二氧化碳技術(shù)

NovaSterilis公司因?yàn)槌晒Φ膶h(huán)境友好型超臨界二氧化碳技術(shù)用于高效醫(yī)學(xué)滅菌并且成功商業(yè)化獲得美國(guó) “總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”的小企業(yè)獎(jiǎng)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)滅菌技術(shù)不適用于動(dòng)物組織器官，比如目前使用的γ放射線滅菌技術(shù)以及環(huán)氧乙烷都對(duì)人體具有高致癌性，超臨界二氧化碳技術(shù)對(duì)敏感的生物組織具有較好的相容性，適用范圍包括皮膚組織、疫苗和生物大分子等生物組織，該技術(shù)殺菌效果可以長(zhǎng)時(shí)間滅菌，但尚達(dá)不到終極滅菌的目的。

3.3.3 輝瑞公司-左洛復(fù)

2005年，左洛復(fù)藥物為輝瑞公司帶來三十億美元的銷售額，占據(jù)抗抑郁藥市場(chǎng)的6%，該藥物作為抗抑郁藥，被鄧恩德報(bào)告中評(píng)定為E-因素值為8，是該行業(yè)的綠色典型案例。該藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，是美國(guó)處方量最大的抗抑郁品牌藥，該工藝有效解決每生產(chǎn)一千克的API則產(chǎn)生92千克的廢料的重要問題，成果驚人。

四、化學(xué)制藥綠色新技術(shù)

通俗來講，綠色制藥就是要將綠色化學(xué)的化工原理與技術(shù)成功的嫁接到制藥產(chǎn)業(yè)。目前的常見技術(shù)包括催化技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、生物技術(shù)、有機(jī)電合成技術(shù)、組合化學(xué)法等。例談幾種技術(shù)方法的優(yōu)勢(shì)。

4.1 生物技術(shù)

生物藥物合成技術(shù)是一項(xiàng)交叉技術(shù)，生物化工技術(shù)被認(rèn)為是未來最具有發(fā)展?jié)摿Φ漠a(chǎn)業(yè)之一。目前，生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，例如抗菌素、干擾素、激素的合成，人工胰島素的提取與合成等。生物化工制藥將生物工程里的基因工程、細(xì)胞工程技術(shù)與化學(xué)精細(xì)化工相結(jié)合，其中對(duì)酶化學(xué)的藥品開發(fā)、研究是比較熱門的領(lǐng)域。生物酶的開發(fā)應(yīng)用具有安全環(huán)保的巨大優(yōu)勢(shì)，在治療腸胃病方面效果顯著。

4.2 組合化學(xué)技術(shù)

組合化學(xué)技術(shù)被認(rèn)為是藥物研發(fā)領(lǐng)域最重要的技術(shù)，與快速篩選法、基因工程并列為發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物的三大核心技術(shù)。組合化學(xué)迅速發(fā)展應(yīng)用，是一種極其高效且綠色環(huán)保的合成技術(shù)，該方法可以再見短時(shí)間內(nèi)大量合成化合物，解決了藥物篩選中的問題，非常具有經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)保效益。

4.3 催化技術(shù)

催化劑是化學(xué)反映的重要媒介，具有提高化學(xué)反應(yīng)活性、效率的物質(zhì)。在石化行業(yè)，每出現(xiàn)一種新型高效的催化劑都會(huì)推進(jìn)該產(chǎn)業(yè)的跨越式發(fā)展，在制藥合成領(lǐng)域亦是如此，只要涉及有機(jī)合成，必有催化劑的介入，而目前，世界范圍來講，催化劑產(chǎn)品種類雖然繁多，但依然不能夠滿足市場(chǎng)需求，可以預(yù)見的是，催化劑研究是非常具有前景的行業(yè)，既可以自成體系，又可以廣泛應(yīng)用生化各學(xué)科的合成，因此對(duì)于制藥領(lǐng)域也具有十分重要影響。