原鈣粘蛋白分子與神經(jīng)元的多樣性

李偉吳強(qiáng)

(上海交通大學(xué) 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院教育部系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)上海 200240）

大腦是所有脊椎動(dòng)物和大部分無(wú)脊椎動(dòng)物的神經(jīng)中樞。它是人類實(shí)現(xiàn)感知、情感、思維、記憶和控制其他器官活動(dòng)等高級(jí)功能的中心器官。大腦主要由被覆于表面的皮質(zhì)和深部的髓質(zhì)組成，皮質(zhì)主要由神經(jīng)元的細(xì)胞體構(gòu)成，髓質(zhì)主要由神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)纖維和由特定神經(jīng)元的細(xì)胞體聚集在一起形成的核團(tuán)構(gòu)成。大腦是脊椎動(dòng)物體內(nèi)結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的器官，單人腦皮質(zhì)就包含大約150-300億個(gè)神經(jīng)元，不同的神經(jīng)元間通過(guò)神經(jīng)纖維上的特殊結(jié)構(gòu)-突觸形成有序但復(fù)雜的信號(hào)通訊網(wǎng)絡(luò)。

鑒于大腦結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性，科學(xué)家們建立了專門(mén)研究神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元組成、神經(jīng)元間信息通訊環(huán)路以及分子作用機(jī)理的學(xué)科-神經(jīng)生物學(xué)。如前所述，神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的核心功能單元。那么什么是神經(jīng)元哪？神經(jīng)元又叫神經(jīng)細(xì)胞，是神經(jīng)系統(tǒng)特有的一種能夠被電信號(hào)激發(fā)，且能通過(guò)電信號(hào)或化學(xué)信號(hào)處理和傳遞信息的細(xì)胞。典型的神經(jīng)元由細(xì)胞體以及由它伸出的絲狀突起組成，突起分為軸突和樹(shù)突。軸突通常只有一根，樹(shù)突可以有若干根；軸突比較長(zhǎng)，到末端才會(huì)分叉；樹(shù)突比較短，但分叉多如樹(shù)枝狀。通常情況下，軸突負(fù)責(zé)向外傳輸由神經(jīng)元發(fā)出的信息，而樹(shù)突負(fù)責(zé)接收由其他神經(jīng)元傳來(lái)的信息。來(lái)自不同神經(jīng)元的突起之間通過(guò)突觸形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雜而不亂，從而保證了各種信號(hào)高效而有序的傳輸。這里我們不妨把大腦比作一個(gè)計(jì)算機(jī)集群，神經(jīng)元比做一臺(tái)臺(tái)電腦，由它們發(fā)出的突起比做數(shù)據(jù)傳輸線，而突觸則可比做數(shù)據(jù)線的接口。

據(jù)估計(jì)，人類的大腦總共包含大約1000億個(gè)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元根據(jù)形態(tài)和功能可進(jìn)一步分成若干種類型。有趣的是，科學(xué)家的研究發(fā)現(xiàn)即使同種類型的神經(jīng)元之間在感知信號(hào)和產(chǎn)生反應(yīng)方面也各不相同?？茖W(xué)家人為，神經(jīng)元的多樣性是在進(jìn)化過(guò)程中逐步形成的，多樣性增加了大腦處理和儲(chǔ)存信息的容量[1]。那么神經(jīng)元的多樣性是怎樣產(chǎn)生的哪？神經(jīng)生物學(xué)家通過(guò)多年深入細(xì)致地研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)原鈣粘蛋白分子的多樣性與神經(jīng)元多樣性產(chǎn)生存在密切的關(guān)系。原鈣粘蛋白是一類主要分布于神經(jīng)細(xì)胞膜上的黏附分子，該家族共有60多個(gè)成員分子，根據(jù)它們的基因結(jié)構(gòu)可以分成兩個(gè)大類：成簇的原鈣粘蛋白和非成簇的原鈣粘蛋白。編碼前者的多個(gè)基因在基因組上緊密成簇排列定位于染色體的特定區(qū)域，編碼后者的基因則各自獨(dú)立分布于不同染色體上或或同一染色體的不同區(qū)域。目前，在小鼠和人的大腦中共發(fā)現(xiàn)50多種成簇的原鈣粘蛋白和10多種非成簇的原鈣粘蛋白分子[2]。

在人類和小鼠基因組序列分析計(jì)劃完成后，分子生物學(xué)家首先在計(jì)算機(jī)輔助下，利用生物信息學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)了52個(gè)原鈣粘蛋白編碼基因，它們?cè)谕蝗祟惾旧w上成簇排列，并分別將3個(gè)原鈣粘蛋白基因簇命名為α,β和γ基因簇[3]。隨后，分子神經(jīng)生物學(xué)家又發(fā)現(xiàn)它們以15個(gè)左右一組的不同組合方式出現(xiàn)在不同的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)[4]。為了研究原鈣粘蛋白的功能，神經(jīng)生物學(xué)家們又利用先進(jìn)的基因打靶技術(shù)把相關(guān)基因從小鼠基因組上除去，并對(duì)這些基因敲除小鼠腦部進(jìn)行組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)三個(gè)原鈣粘蛋白的基因簇在樹(shù)突發(fā)育、突觸形成和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成方面發(fā)揮著不同的重要作用[5-6]。值得一提的是，中國(guó)的科學(xué)家在成簇原鈣粘蛋白的功能研究方面也做出了重要貢獻(xiàn)。上海交通大學(xué)的吳強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)家科技部重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃的資助下，不僅成功建立了小鼠在體DNA大片段定向敲除技術(shù)，而且利用基因敲除小鼠模型，證明了α簇原鈣粘蛋白是正常樹(shù)突發(fā)育和突觸形成所必須的，而α簇原鈣粘蛋白是通過(guò)影響細(xì)胞的骨架來(lái)發(fā)揮上述生物學(xué)作用的[7]，該團(tuán)隊(duì)還揭示了成簇原鈣粘蛋白基因選擇性表達(dá)的分子機(jī)制[8]，這些成果引起了國(guó)外同行的廣泛關(guān)注?？傊?，目前有關(guān)成簇原鈣粘蛋白成員表達(dá)組合多樣性與神經(jīng)元多樣性的相互關(guān)系已成為神經(jīng)生物學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，相關(guān)進(jìn)展將為我們最終認(rèn)識(shí)人類大腦復(fù)雜而有序的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)打開(kāi)大門(mén)。

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