利妥昔單抗聯合CHOP方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤療效觀察

黃泉，季美華，張瑾，胡彩華，陶健，陳進，馬海佳

(南通大學第二附屬醫院血液科，江蘇南通226001)

利妥昔單抗聯合CHOP方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤療效觀察

黃泉，季美華，張瑾，胡彩華，陶健，陳進，馬海佳

(南通大學第二附屬醫院血液科，江蘇南通226001)

目的觀察利妥昔單抗聯合CHOP化療對B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療效果，并探討利妥昔單抗治療對患者免疫功能的影響。方法62例初治CD20陽性的B細胞NHL患者，隨機分為RCHOP組(29例)和CHOP組(33例)，分別采用利妥昔單抗聯合CHOP方案和單用CHOP方案化療。結果RCHOP組緩解率為55.2%，總有效率為82.8%，CHOP組緩解率為39.4%，總有效率為57.6%。RCHOP組患者化療后大多數出現免疫球蛋白水平的明顯下降，感染率為44.8%，CHOP組患者化療后免疫球蛋白水平無明顯下降，感染率僅為15.2%。結論利妥昔單抗聯合CHOP方案的效果明顯優于單用CHOP方案，但利妥昔單抗治療可致機體淋巴細胞減少，影響免疫球蛋白的生成，增加患者機會性感染的可能。

利妥昔單抗；非霍奇金淋巴瘤；免疫功能；感染

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一種常見的惡性腫瘤，根據其細胞來源分為B細胞型、T細胞型和NK細胞型，成人B細胞NHL占85%，其中90%以上的B細胞NHL有CD20抗原的表達。目前以CHOP方案為主的常規性化療仍是治療B細胞NHL的標準方案，但長期緩解率不到50%[1]。利妥昔單抗(Rituxmiab)是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，它能特異性地與CD20抗原結合殺傷腫瘤細胞。臨床試驗證明，利妥昔單抗聯合化療有效率可達90%以上，且患者總生存期明顯延長，可以顯著提高B細胞NHL的療效。本文旨在觀察利妥昔單抗聯合CHOP化療對B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療效果，并探討利妥昔單抗治療對患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料62例B細胞NHL患者均為2008年7月至2012年6月在我院確診的初治病例，其中男性39例，女性23例，年齡40～78歲，中位年齡55歲。所有病例均經病理確診為B細胞NHL，免疫標志CD20陽性，入院時免疫球蛋白水平檢查結果正常。62例患者隨機分為RCHOP組和CHOP組，分別采用利妥昔單抗聯合CHOP方案和單用CHOP方案化療。其中，RCHOP組29例，分別為：彌漫大B細胞淋巴瘤19例，濾泡淋巴瘤6例，套細胞淋巴瘤4例。CHOP組33例，分別為：彌漫大B細胞淋巴瘤22例，濾泡淋巴瘤8例，套細胞淋巴瘤3例。兩組患者的一般情況相近，具有可比性(P＞0.05)，見表1。

表162 例患者的一般情況比較(例)

1.2 方法RCHOP組29例，方案如下：利妥昔單抗375 mg/m2d1，環磷酰胺750 mg/m2d2，多柔比星50 mg/m2或表柔比星90 mg/m2d2，長春新堿1.4 mg/m2d2，潑尼松100 mg d2～d6；CHOP組33例，除不用利妥昔單抗外，其他藥物劑量和用法同RCHOP組。如果治療過程中患者出現中性粒細胞減少，則給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療?；?1 d為一個療程，治療6個療程后評價療效。所有病例治療前后均做淺表淋巴結B超、胸腹部CT、血常規、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白及免疫球蛋白檢查。

1.3 療效和不良反應判斷標準按照非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標準評價療效：完全緩解(CR)：無可觸及的淋巴結或活檢或細針穿刺陰性，CT掃描可見的淋巴結直徑≤1 cm，骨髓形態學或組織學檢查正常，至少穩定28 d；部分緩解(PR)：全部可測的病灶較原先縮小50%以上；穩定(SD)：病灶的增大不超過25%以上或縮小不超過50%以上；進展(PD)：全部可測病灶較原先增大25%以上，或出現新的病灶。不良反應則按WHO標準進行評價。

1.4 免疫球蛋白水平判定標準各亞型免疫球蛋白正常值：IgG：8～16 g/L；IgM：0.8～2.4 g/L；IgA：0.8～2.7 g/L。兩組患者化療前均測定各亞型免疫球蛋白水平，并以此數值為基線值。記錄患者各次化療后一周的各亞型免疫球蛋白水平，當6個療程結束時，再次檢測患者各亞型免疫球蛋白的數值，以比基線值低25%為標準觀察治療后患者血清免疫球蛋白水平的變化。

1.5 感染的監測及治療對治療過程中出現發熱、咳嗽、氣急及腹瀉等癥狀的患者，進行以下一項或多項檢查(血培養、痰培養、尿培養、大便培養、X線胸片、胸部CT、血氣分析等)。醫師根據血液科感染的特點選擇合適的抗生素治療，并根據細菌培養及藥敏結果作適當的調整。

1.6 統計學方法采用SPSS18.0軟件進行統計學分析，組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較RCHOP組患者共完成182周期化療，平均5～8周期，中位周期數為6周期；CHOP組患者共完成195周期化療，平均4～8周期，中位周期數為6周期。兩組總有效率(CR+PR)比較差異具有統計學意義(χ2=4.61，P＜0.05)，RCHOP方案的療效優于單用CHOP方案，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 不良反應RCHOP組患者利妥昔單抗使用前均予靜推地塞米松、肌注異丙嗪、口服對乙酰氨基酚，其中8例患者初次治療時出現疲乏、流感樣癥狀，1例患者多次使用均出現畏寒、寒戰、發熱、血壓下降，予暫停后減慢利妥昔單抗輸液速度、吸氧、抗過敏治療后好轉。RCHOP組患者治療后中性粒細胞減少26例、血小板減少24例、惡心嘔吐17例、脫發22例、肝功能損害6例。CHOP組患者治療后中性粒細胞減少28例、血小板減少25例、惡心嘔吐20例、脫發26例、肝功能損害9例。兩組不良反應發生差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組均無治療相關死亡病例。

2.3 免疫球蛋白水平RCHOP組大部分患者在初次化療后即出現了免疫球蛋白水平的下降，IgG、IgM和IgA三種亞型均有下降，隨著化療過程的進行，患者免疫球蛋白的水平出現了進一步的下降，且以IgM的下降幅度最為明顯。在6個療程結束后，患者的免疫球蛋白水平降到了最低點。此時，患者的各亞型免疫球蛋白水平與各亞型免疫球蛋白基線值相比，IgG下降超過基線值25%的患者占79.3% (23/29)，IgM下降超過基線值25%的患者占82.8% (24/29)，IgA下降超過基線值25%的患者占72.4% (21/29)。CHOP組33例患者，治療過程中免疫球蛋白水平下降幅度不大(見圖1～圖3)。在6個療程結束后，患者各亞型免疫球蛋白水平雖也有下降，但其程度并不明顯。

圖1 化療過程中兩組患者平均IgG水平的變化

圖2 化療過程中兩組患者平均IgM水平的變化

圖3 化療過程中兩組患者平均IgA水平的變化

2.4 治療相關性感染29例接受RCHOP方案的患者化療過程中，13例出現了感染，其中呼吸道感染7例，腸道感染1例，皮膚帶狀皰疹2例，不明原因發熱3例，感染率為44.8%。其中1例患者在第6個RCHOP療程后出現發熱、咳嗽、氣促，肺部影像學示毛玻璃樣改變，血氣分析示低氧血癥存在，痰培養及血培養細菌學檢查陰性，呼吸科會診考慮間質性肺炎，后予糖皮質激素沖擊及抗感染治療，臨床癥狀及影像學表現得到明顯改善。33例接受CHOP化療的患者，化療過程中伴發感染僅為5例，均為呼吸道感染，感染率為15.2%。兩組之間的感染率差異有統計學意義(P＜0.05)，經積極抗感染治療后兩組的感染均得到控制。RCHOP組中發生感染的13例患者，感染發生時同時伴有低免疫球蛋白血癥(IgG、IgM和IgA其中一項下降超過基線值25%)者10例，全部13例患者在療程結束時都出現了低免疫球蛋白血癥；未發生感染的16例患者中，療程結束時低免疫球蛋白血癥為11例。CHOP組發生感染的5例患者中，感染發生時都不伴有低免疫球蛋白血癥，療程結束時亦未出現低免疫球蛋白血癥；未發生感染的28例患者中，療程結束時出現低免疫球蛋白血癥的僅為3例。

3 討論

CD20抗原是37 kd非糖基化的Ⅲ型跨膜蛋白，其功能與細胞周期進展及細胞生長分化有關，表達在前B淋巴細胞的晚期和成熟B淋巴細胞，在造血干祖細胞和其他正常組織中無CD20抗原的表達。CD20抗原在腫瘤細胞表達穩定，與抗CD20抗體結合后不發生修飾、內化和脫落[2]。因此CD20抗原是免疫治療B細胞NHL的理想靶點。利妥昔單抗是通過基因工程研制的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，由鼠抗CD20單克隆抗體的Fab可變區和人IgG的Fc恒定區構成。進入人體后能特異性地與B淋巴細胞上CD20抗原結合，通過補體依賴的細胞毒作用、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用、直接抑制腫瘤細胞生長或誘導腫瘤細胞凋亡以及增加阿霉素對部分耐藥或多藥耐藥陽性腫瘤細胞的殺傷作用等途徑，產生抗腫瘤效應。文獻報道，單用利妥昔單抗治療侵襲性淋巴瘤有效率為50%左右，聯合CHOP方案有效率可提高到95%，對化療耐藥的復發、難治B細胞NHL也有較高的有效率[3]。本研究采用隨機對照的方法，結果顯示RCHOP方案的總有效率為82.8%，CHOP方案的總有效率為57.6%，利妥昔單抗聯合CHOP方案的效果明顯優于單用CHOP方案，差異有統計學意義(P＜0.05)。

利妥昔單抗常見不良反應為發熱、寒戰、乏力、惡心等流感樣癥狀，嚴重時可出現蕁麻疹、氣管痙攣、呼吸困難、喉頭水腫、過敏性休克等過敏反應。不良反應多數出現在靜脈滴射后數小時內，尤其是第1次用藥后，與藥物滴射速度相關。減慢滴射速度、用藥前給予糖皮質激素、抗組胺藥及非甾體消炎藥等能有效減少不良反應的發生。大量的臨床研究表明，利妥昔單抗不加重化療藥物的副作用[4]，但治療過程中患者可出現免疫力的下降，易合并感染[5]，Cornely等[6]報道使用利妥昔單抗或阿來組單抗治療的992例淋巴瘤患者中，299例(30.1%)出現了機會性感染，其中100例體內潛伏病毒激活，44例細菌感染，26例真菌感染，11例寄生蟲感染，9例病毒感染，109例病原體不明。本研究中，利妥昔單抗聯合CHOP方案組29例患者，13例在治療過程中出現了感染，感染率為44.8%，其中1例診斷為間質性肺炎。單用CHOP方案化療的33例患者中，治療過程中伴發感染的僅為5例，感染率為15.2%，無間質性肺炎病例出現。兩組之間的感染率差異有統計學意義(P＜0.05)，但經積極抗感染治療后兩組的感染均得到控制。

本研究中，利妥昔單抗聯合CHOP方案組患者多數在化療后出現了免疫球蛋白水平的下降，隨著化療的繼續，免疫球蛋白水平出現進一步的下降。在全部6個療程結束后，大多數患者免疫球蛋白IgG、IgM、IgA下降至基線的25%以下。而單獨使用CHOP方案化療6個療程結束后患者免疫球蛋白水平無明顯下降。文獻報道，長期的利妥昔單抗治療可致患者免疫球蛋白水平下降[7-8]。利妥昔單抗進入人體后，通過補體介導的抗體依賴的細胞毒反應使B淋巴細胞溶解，患者體內前B淋巴細胞和成熟B淋巴細胞計數迅速下降，抗體產生細胞同時明顯減少，抗原刺激后初始抗體的產生和特異性的記憶抗體的產生均減少。免疫球蛋白水平的下降可致患者感染機會增加，當低免疫球蛋白血癥持續時間較長時，呼吸道感染是最常見的感染類型。IgG水平的下降較IgM、IgA水平的下降更易出現感染，尤其是IgG水平低于1 g/L時，此時可靜脈注射人免疫球蛋白使患者IgG水平高于5 g/L以減少感染風險。

綜上所述，利妥昔單抗聯合CHOP方案治療CD20陽性的B細胞NHL療效顯著，利妥昔單抗是一種優秀的靶向藥物。但在臨床實踐過程中，應注意到利妥昔單抗對機體免疫的抑制作用：利妥昔單抗可致機體淋巴細胞減少，影響免疫球蛋白的生成，增加患者機會性感染的可能；抑制病原特異性抗體的產生，乙肝及丙肝病原攜帶者治療過程中易發生暴發性病毒性肝炎[9-10]。因此，治療過程需實時監測患者免疫功能，發現免疫低下者及時行輸注人免疫球蛋白等免疫調節治療。

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Effect of rituximab combined with CHOP chemotherapy on B cell non-hodgkin's lymphoma.

HUANG Quan,JI Mei-hua,ZHANG Jin,HU Cai-hua,TAO Jian,CHEN Jin,MA Hai-jia.Department of Hematology,the Second Affiliated Hospital of Nangtong University,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of rituximab combined with CHOP chemotherapy on B cell non-hodgkin's lymphoma,and discuss its influence to patient's immune function.MethodsSixty-two newly diagnosed patients with CD20positive B cell NHL were randomly divided into two groups:RCHOP group(n=29,treated with rituximab combined with CHOP chemotherapy),CHOP group(n=33,treated with CHOP regimen only).ResultsThe complete remission(CR)rate and total response rate in RCHOP group were 55.2%and 82.8%,and the corresponding rates in CHOP group were 39.4%and 57.6%.The average immunoglobulin level of RCHOP group decreased significantly after chemotherapy,and the infection rate was 44.8%.The average immunoglobulin level of CHOP group showed no significant decrease after chemotherapy,and the infection rate was 15.2%.ConclusionCompared with CHOP chemotherapy,rituximab combined with CHOP chemotherapy showes higher therapeutic effects,but it could decrease the patient's lymphocytes,affect the production of immunoglobulin,and increase patient's opportunistic infections probability.

Rituximab;Non-hodgkin's lymphoma;Immunologic function;Infection

R733.4

A

1003—6350（2013）19—2824—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1181

2013-03-12)

季美華。E-mail：zyhjmh@126.com