老年冠狀動脈疾病患者血清IgG4和可溶性白介素-2受體水平的相關性

周忠向

(勝利油田中心醫院心內科，山東 東營 257000)

人免疫系統異常活化在動脈粥樣硬化的不同階段發揮了關鍵作用，如在早期動脈粥樣硬化過程中的細胞應答反應主要包括單核細胞和T淋巴細胞在血管上皮的局部附著和聚集〔1〕，而B淋巴細胞也是動脈粥樣硬化斑塊外膜炎癥浸潤的主要細胞。一些細胞因子如白介素(IL)-2可以調節T細胞激活和應答，活化的T細胞能分泌IL-2受體〔可溶性IL-2受體(sIL-2R)〕。血管性疾病中可能會出現血清sIL-2R水平升高的現象〔2〕。目前，在已知有4種亞型的免疫球蛋白G(IgG)(分別為IgG1，IgG2，IgG3和 IgG4)中，IgG4介導的相關免疫——炎癥在動脈壁重塑中發揮作用，IgG4相關免疫活化還能導致心血管疾病(如炎癥性腹主動脈瘤，淋巴漿細胞性主動脈炎，冠狀動脈周炎)〔3〕。雖然這些結果提示IgG4相關動脈周炎可能發生于不同類型的動脈中，但冠狀動脈疾病(CAD)患者血清IgG4濃度是否高于沒有CAD的患者，結論尚不清楚。本文檢測了冠狀動脈造影確診的CAD病例血清IgG4和sIL-2R的濃度，探討CAD發生的病理機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2005年10月至2012年7月間在我院心內就醫的老年患者286例，年齡65～86〔平均(70.3±5.3)〕歲，納入標準為由于不穩定心絞痛、穩定心絞痛、無癥狀心肌缺血、心力衰竭等接受了冠狀動脈造影和術前冠狀動脈掃描，患者一般情況可，無嚴重的感染，腫瘤，血液、肝腎疾病。排除標準為先前接受過冠狀動脈治療〔如介入治療(PCI)和冠狀動脈支架移植手術〕、急性心肌梗死。其中80例(28.0%)有腹主動脈瘤(AAA)，胸主動脈瘤(TAA)，閉塞性動脈粥樣硬化(ASO)或瓣膜性心臟病(表1)。根據血管造影結果(有/無CAD病變)分為二組，肥胖定義為身體質量指數(BMI)≥25 kg/m2。在入院時根據既往病史，實驗室數據和用藥資料進行高血壓，高血脂和糖尿病的診斷并評估患者的吸煙情況。所有病例均簽署知情同意書。

表1 兩組基本臨床特征〔n(%)〕

1.2 實驗室檢測 在冠狀動脈造影時通過動/靜脈穿刺采集血樣。將血樣離心15 min，血清儲存于－80℃。利用比濁法測定血清IgG4的濃度。使用酶聯免疫吸附試驗(SRL，Tokyo，Japan)檢測血清sIL-2R的濃度。重復2次，系數變量分別為5.2%～5.7%和1.7%～3.9%。使用免疫比濁試驗檢測超敏C-反應蛋白(hsCRP)。

1.3 冠狀動脈造影 由經驗豐富的醫生(工作10年以上，檢查前不知道血清生物指標:sIL-2R，IgG4，hsCRP的檢測結果)分析血管造影圖像。根據美國心臟協會冠狀動脈分類標準將冠狀動脈分為13段(1～4，5～9，11～14)，在其中的任何1段管腔狹窄超過50%時則定義為CAD。

1.4 統計學方法 使用SPSS13.0軟件進行Mann-Whitney U和χ2檢驗。使用Spearman秩相關系數評估變量之間的相關性。對二項變量采用logistic回歸分析。

2 結果

2.1 患者的基礎特征 CAD病例的年齡大于無CAD病例，且CAD病例中男性比例高于無CAD病例(表1)。糖尿病患者的血清sIL-2R(中位數406 U/ml，四分位數間距〔IR〕300～562)濃度高于血糖正常的患者(中位數331 U/ml，IR 264～450，P=0.001)。高血壓患者血清 sIL-2R濃度(中位數373 U/ml，IR279-535)高于血壓正常患者(中位數312 U/ml，IR 247～412，P=0.003)。sIL-2R和腎小球濾過率(eGFR)之間存在弱的相關性(r=－0.393)(表2)。而IgG4和sIL-2R，IL-2R和hs-CRP以及IgG4和hs-CRP之間存在統計學顯著的相關性。

2.2 CAD患者血清sIL-2R，IgG4和 hs-CRP的濃度 CAD患者血清sIL-2R(中位數388 U/ml，IR 301～552)和 IgG4(中位數39.3 mg/dl，IR 21.5～66.5)濃度明顯顯著高于無CAD的患者(sIL-2R，312U/ml，IR 256 ～450，P ＜0.001;IgG4，27.0 mg/dl，IR 14.9～45.1，P＜0.001)。而CAD和無CAD病例間hs-CRP水平沒有顯著差異。在CAD患者中，sIL-2R濃度高于正常上限(519 U/ml)的患者比例〔46例(27.5%)〕高于無CAD患者〔20例(16.8%)〕(P=0.037)，IgG4濃度高于正常上限(105 mg/dl)的患者比例〔25例(15.0%)〕要高于無CAD患者〔4例(3.4%)〕(P=0.001)(圖1)。

sIL-2R＞519 U/ml對CAD預測的靈敏度，特異性，陽性預測值，陰性預測值分別為27.5%，83.1%，69.7%和44.7%，而IgG4＞105 mg/dl對CAD預測的靈敏度，特異性，陽性預測值，陰性預測值分別為15.3%，96.6%，86.2%和45.2%。sIL-2R，IgG4和hsCRP曲線下區域(AUC)CAD的發生率分別為0.634(SE:0.034，P ＜0.001)，0.632(SE:0.033，P ＜0.001)和 0.509(SE:0.035，P=0.801)。CAD病例的年齡，高血壓，血脂異常，糖尿病這些變量的AUC(曲線下面積)分別為0.612，0.554，0.627和0.662。見圖2。女性sIL-2R的AUC內CAD發生率為0.719，而男性為0.571，而IgG4的AUC內女性和男性CAD發生率分別為0.672和0.594。

表2 sIL-2R，IgG4和hs-CRP之間的Spearman秩相關系數

表3 與CAD的發生相關的Logistic回歸分析

2.3 多變量分析 在對年齡和性別進行校正后，logistic回歸分析顯示sIL-2R濃度的第4個四分位數(≥509 U/ml)以及IgG4濃度的第4個四分位數(≥57.7 mg/dl)均與CAD的發生有關，與1個四分位數相比，比值比分別為2.82和4.08(表3)。在對年齡和性別進行校正后，sIL-2R濃度在2，3，4這三個四分位數以上的數值(≥275 U/ml)以及IgG4的上3個四分位數的數值(≥18.1 mg/dl)與CAD的發生有關，與最小的1個四分位數相比，比值比分別為2.60(95%CI 1.45～4.68，P=0.001)和2.25(95%CI 1.26～4.03，P=0.006)。將IgG4和sIL-2R同時列入統計模型中(模型2)，這兩個生物標志與CAD存在顯著的相關性，這提示sIL-2R(IgG4)與CAD的相關性上是不依賴于IgG4(sIL-2R)的(表3)。同時，在將eGFR和CAD其他危險因素納入統計模型作為協變量時(模型3)，sIL-2R濃度與CAD變化的相關性仍然存在，同時IgG4濃度的第4個四分位數與CAD的發生率仍舊呈正相關關系。將他汀類藥物或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的使用作為協變量，sIL-2R濃度的第4個四分位數(≥509 U/ml)以及 IgG4濃度的第 4個四分位數(≥57.7 mg/dl)仍舊與CAD的發生顯著相關，與第1個四分位數相比，比值比分別為2.68和4.29。

3 討論

最新的一些試驗指出血清sIL-2R濃度與冠狀動脈粥樣硬化有關〔4〕。Kasashima等〔5〕發現有不穩定心絞痛的患者(n=29)血清sIL-2R濃度比健康對照(n=30)要高。Stone等〔6〕報道穩定心絞痛患者血清sIL-2R濃度也比健康對照高。Matsumoto等〔7〕發現CAD患者(n=85)血清sIL-2R濃度比正常對照(n=50)要高。這些現象提示出現免疫系統的持續活化以及抗原持續刺激在CAD發生中有重要作用，但這些抗原的性質仍需進一步研究。冠狀血管狹窄患者在成功進行PCI(介入治療)后30 d sIL-2R濃度會進一步提升，但沒有狹窄的患者則不會出現這一表現，這就提示T淋巴細胞活化在冠狀動脈狹窄的發病過程中發揮了作用〔8〕。Satoh等〔8〕提示血漿sIL-2R水平升高與冠狀動脈鈣化(通過電子束體層攝影術評估)的進展有關，而冠狀動脈的鈣化與傳統的CAD危險因素(吸煙，糖尿病等)無關，這也提示了T淋巴細胞激活在冠狀動脈硬化中的作用。在自身免疫胰腺炎中首次發現IgG4介導的相關自身免疫可能參與血管纖維硬化損傷形成過程。IgG4相關硬化性疾病(SD)可能涉及多種不同器官(包括心血管系統，腹腔和胸腔器官以及心包內)血管硬化。雖然目前還很少有試驗IgG4與冠狀動脈疾病的發生和程度之間關系進行分析，但有一些試驗提出IgG4-相關的免疫-炎癥參與冠狀動脈周炎的發病過程。Talkahashi等〔9〕發現1例在圍冠狀動脈區存在IgG4-相關免疫-炎癥性假瘤的病例。另外，Neild等〔10〕最近報道了1例特發性腹膜后纖維化的病例屬于IgG4-SD，CT顯示該病例冠狀動脈周圍存在圍血管低衰減軟組織。在Matsumoto等〔7〕的論文中，冠狀動脈周圍纖維性硬化與CAD有關。

本結果提示IgG4相關免疫-炎癥過程可能在CAD的發病過程中起了重要作用，是血管疾病的起動因子之一。

值得注意的是本試驗中，CAD病例hsCRP水平并未提高，這與之前的結果不一致，因此多數試驗結果表明CRP和其他炎癥循環標志(如紅細胞沉降速率和血管性血友病因子)能夠作為冠心病的預測指標。Yoshimura等〔11〕得到與本文結果相似，CRP濃度與冠狀動脈硬化(冠狀動脈造影檢測確診)的發病和疾病程度無關。另外，通過前瞻性分析穩定心絞痛的病例(接受冠狀動脈造影診斷)數據，Ishizaka等〔12〕指出CRP濃度與冠狀動脈狹窄的程度和嚴重性無關;冠狀動脈正常，輕度CAD，單一血管病變和多血管病變患者血漿CRP濃度之間沒有顯著差異。同時，Tanigawa等〔13〕發現不穩定心絞痛的CAD患者CRP濃度高于無癥狀患者或穩定心絞痛的CAD患者，而與CAD血管病無關，一些因素(如急性冠狀動脈綜合征的出現)可能會影響CRP濃度與CAD之間的關系，此外，患者服用了他汀類藥物和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的使用也可能影響hs-CRP濃度，其具體機制還需要進一步研究。

本試驗還有一些局限性。首先，在相對高危老年人群中研究了這些生物標志與CAD之間的關系。他們是否代表冠狀動脈或周圍動脈粥樣硬化的標志仍需在一般人群(即低危人群和中青)中進行研究。第二，用組織學和免疫組化方法評估CAD病例冠狀動脈周圍血管細胞IgG4的陽性率，從而評估IgG4相關免疫-炎癥在動脈粥樣硬化中發揮的作用，但IgG4陽性染色的強度與血清濃度的提升之間是否有必然的聯系還需要進一步研究。最后，還應評估IgG4和sIL-2R檢測作為預測動脈粥樣和冠狀動脈治療成功后發生再狹窄風險的生物標志的有效性。總之，血清IgG4和sIL-2R(淋巴細胞激活的標志)濃度升高與接受冠狀動脈造影檢測的老年患者CAD的發病有關。

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