膽固醇7α-羥化酶基因研究進展

杜 雪，李進軍，盧立志，趙阿勇

（1.浙江農林大學 林業與生物技術學院，浙江 臨安 311300；2.浙江省農業科學院 畜牧獸醫研究所，浙江 杭州 310021）

膽固醇7α-羥化酶又稱膽固醇7α-單氧酶或細胞色素P4507A1酶，屬肝臟特異性微粒體細胞色素P450酶系，該酶催化膽固醇在肝臟分解為膽汁酸，是該反應的限速酶。大量研究證明，膽固醇-膽汁酸平衡對機體健康具有重要作用，血液膽固醇水平過高會引起高膽固醇血癥、動脈硬化、膽結石等疾病，而膽汁酸水平過低則可能會導致膽囊癌、結直腸癌的發生。CYP7A1基因自身多態性、多種核受體、細胞因子、激素共同組成了CYP7A1表達的轉錄激活/抑制級聯網絡，維持體內膽汁酸-膽固醇平衡及脂質動態平衡。下面對CYP7A1基因的結構、表達、調控以及與脂類代謝疾病相關的研究進行綜述。

1 CYP7A1基因的結構特點

Noshiro等利用特殊的抗體，首次從鼠肝細胞微粒體中獲得了CYP7A1基因的cDNA片段。目前，包括人類 Homo sapiens及大鼠 Rattus norvegicus，小鼠Mus musculus，牛 Bos taurus，鵝 Anser anser，鮐Lacertus est等在內的CYP7A1基因都已克隆獲得。其中人類CYP7A1基因位于染色體8q11～q12，鵝和鮐CYP7A1基因都位于2號染色體。小鼠與大鼠CYP7A1基因同源率為93%.小鼠與人CYP7A1基因同源率為82%，其中外顯子和內含子相交處的序列完全一致。

CYP7A1基因全長約10 kb，含6個外顯子和5個內含子，開放閱讀框長1509 bp，編碼503個氨基酸。在5′非翻譯區側翼區除有高度保守的調控元件TATAA和CCAAT外，還有一些能與肝臟特異轉錄因子結合的位點[1]，其中的siteⅠ位點就是LXRα-RXR復合物結合位點[2]。在3′非翻譯區中含9個AU富集因子（AREs），這被認為是膽汁酸對CYP7A1基因表達進行負調控的靶位點[3]。

2 CYP7A1基因的表達和調控

2.1 CYP7A1基因的表達

Asahina等[4]研究發現，CYP7A1在胚胎階段就已經開始在肝臟中特異表達。CYP7A1表達呈帶狀分布模式，且在肝臟中央靜脈血管外1～2層肝臟細胞中的表達量最大[5]。Fu等[6]發現雌性小鼠體內的CYP7A1在3～9個月內隨年齡的增長而增加，9個月后維持高水平，而雄性小鼠的CYP7A1則不隨年齡而改變，表明CYP7A1基因表達具有性別差異。CYP7A1的表達還具有晝夜調節規律，正常飼喂小鼠CYP7A1在mRNA和蛋白質水平在下午10∶00時 表達量最高，在上午10∶00時 表達量最低。飼喂高膽固醇食物的小鼠在下午10∶00時表達量不變，但在上午10∶00時的表達量增加，并且表達量與下午10 ∶00 時幾乎相同[7－11].

2.2 CYP7A1基因的調控

2.2.1 CYP7A1基因的正調控 肝X受體α（liver X receptorα，LXRα）和維甲酸X受體α（retinaldehyde X receptorα，RXRα）結合后形成LXRα-RXRα，LXRα-RXRα通過與CYP7A1基因啟動子區的siteⅠ位點結合，以配體依賴方式激活轉錄。肝同系物受體Ⅰ（liver receptor homologⅠ，LRH-Ⅰ）以單體形式結合到CYP7A1基因上，是CYP7A1表達的基本調節因子，它作為一個活性因子允許LXR激活CYP7A1轉錄[12]。在給小鼠的食物中添加PPARα配體后，Hunt等[13]發現CYP7A1基因的表達量是對照組的2～3倍；另外，野生小鼠和PPARα基因敲除小鼠分別經過一段饑餓期后，前者CYP7A1表達增加，后者不增加，這說明PPARα調控CYP7A1基因轉錄。后來研究證明，PPARα被激活后和RXR形成PPARα-RXR復合物，與CYP7A1基因啟動子區域的調節元件（PPAR response element，PPRE）結合，調節CYP7A1轉錄[14－15]；動物試驗證明增加動物膽固醇的攝入量后可促進CYP7A1基因轉錄[16]，這是因為膽固醇代謝的中間產物是LXRα的配體，可以激活LXRα，從而促進CYP7A1表達[17]。

2.2.2 CYP7A1基因的負調控 異源二聚體小分子伴侶（small heterodimer partner，SHP）對CYP7A1基因有抑制作用，SHP特異性作用于LRH-1基因AF2激活區，阻止LXR激活CYP7A1轉錄，但AF2激活區也是其他復合激活因子的作用部位，所以SHP與其他復合激活因子爭奪和LRH-1結合的機會[12]。在正常和受壓狀態下，抑癌因子P53都能通過增加SHP量來降低CYP7A1水平[18]。動物膽汁酸池過大時會反饋抑制CYP7A1酶，降低膽汁酸水平[16]，這是因為膽汁酸能夠引起肝臟Kupffer細胞釋放白介素1（nterleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα），該2種因子能夠通過各自的途徑對CYP7A1的表達進行調控[17]；法尼酯衍生物X受體（farnesoid X receptor，FXR）也必須與RXR結合才能發揮作用，它被膽汁酸激活后，通過誘導SHP表達來抑制LRH-Ⅰ基因，從而抑制CYP7A1基因表達[19]。膽汁酸除與FXR配合起作用外，還能直接激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，JNK通過抑制肝核因子4-α（HNF4-α）和PPARα的協同作用來抑制CYP7A1基因表達[20]。小鼠FXR能激活纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor 15，FGF15，人體的類似物是FGF19），后者能通過肝臟纖維母細胞生長因子受體 4（fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4）來抑制 CYP7A1基因的表達[21]，FGF15基因缺陷小鼠CYP7A1m RNA含量比正常小鼠上升3.5倍[22]；纖維母細胞生長因子7（fibroblast growth factor，FGF7）是肝臟CYP7A1基因表達的特異調控因子，當肝臟受傷時可以通過降低CYP7A1基因轉錄來減少膽汁酸累積[23]。胰島素β細胞轉錄因子FOX1在胰島素信號級聯通路中發揮重要作用，敲除該基因后，人原代肝細胞CYP7A1表達提高6倍，這說明胰島素對CYP7A1基因表達具有抑制作用[24]。雖然在小鼠中三碘甲腺原氨酸（T3）對CYP7A1有誘導作用，但是在人HepG2細胞中的研究提示T3對CYP7A1表達有抑制作用[25－26]。圖1是CYP7A1基因調控通路簡況。

3 CYP7A1基因與代謝疾病的相關研究

膽汁酸有2種合成途徑：經典途徑和替代途徑，其中經典途徑是主要途徑，其合成的膽汁酸占總合成量的70%。CYP7A1作為限速酶催化膽汁酸經典合成途徑的第一步反應，其作用是將膽固醇轉化成7α-羥化膽固醇。人類的CYP7A1活性是哺乳動物中最高的（5.8 s－1）[27]，為人體排除多余膽固醇400～600 mg·d－1[28－29]。此外，膽汁酸合成經典途徑的中間產物固醇和終產物膽汁酸能作為核受體的配體參與調控膽固醇代謝相關的重要基因的表達[30]。膽固醇-膽汁酸平衡依托CYP7A1的表達和活性正常，CYP7A1基因發生改變后很有可能會使人體患上一些疾病，比如膽結石、膽囊癌和心血管疾病等.相應的，CYP7A1基因也成為治療這類疾病的有效靶位點。

圖1 CYP7A1基因調控通路簡述Figure1 Diagram of CYP7A1 gene regulation pathway

3.1 CYP7A1基因的多態性與代謝疾病的相關研究

陳玉娟等[31]研究發現了人類CYP7A1基因啟動子區-204位點處存在A/C突變，并認為含有A等位基因的啟動子比含有C基因的啟動子活性低1/3。Srivastava等[32]發現2處CYP7A1基因啟動子多態位點，－204 A＞C和－469 T?C，研究結果顯示前者對印度北部人群膽囊癌發生率有影響，而后者則沒明顯影響；李貴星等[33]的研究提示－204 A＞C多態基因座與冠狀動脈硬化性心臟病無相關性，但與總膽固醇存在較密切的關聯。王程強等[34]對該基因多態位點的研究提示－204 A＞C多態性與兒童血脂水平存在密切關系； Kim等[35]認為－204 A＞C處并認為CC基因型人比AC基因型人患神經炎的可能性小。在研究高甘油三酯血癥患者時，Horfman等[36]發現，在CYP7A1-278處為AA純合子者比AC雜合子和CC雜合子患者具有較高的膽固醇水平。Juzyzzyn等[37]通過分析癥狀性膽石癥患者基因發現與之前研究認為CYP7A1-278A＞C多態性與漢族人膽石癥相關這一觀點不同的是，在波蘭白種人中該位點與膽石癥無關；Shen等[38]發現CYP7A1基因的多態性與非諾貝特降低甘油三酯、增加高密度脂蛋白膽固醇的程度有關；Lu等[39]研究發現CYP7A1基因的某些多態位點與血液脂類成分不同有關。另外，CYP7A1基因的SNPs決定機體排泄多少膽汁酸，而過多的膽汁酸積累可能會導致結直腸癌（CRA）發生，而且熊脫氧膽酸（UDCA）防止CRA的能力受CYP7A1基因多態性的影響[40]。

3.2 CYP7A1的表達與脂類代謝疾病相關的研究

研究認為成藥膽寧片治療大鼠高脂飲食性脂肪肝的機制與其誘導CYP7A1表達有關[41]。梁曉強等[42]研究發現養肝利膽顆粒是通過增強CYP7A1和PPARγ的表達而發揮防治膽石病的作用的。Li等[43]通過對轉基因小鼠CYP7A1-tg的研究發現，通過增大疏水性膽汁酸池而促進CYP7A1表達可能會是一種治療代謝紊亂疾病，比如脂肪肝、肥胖、糖尿病的有效方法。Feingold等[44]提出了人在炎癥狀態下血清膽固醇水平升高的原因。他們認為內毒素和腫瘤壞死因子α，白介素-1在倉鼠體內可降低CYP7A1 mRNA水平，使肝臟處理膽固醇的能力下降。Cao等[45]研究發現黃連生物堿之所以能治療高血膽脂醇癥是因為它能上調CYP7A1和PPARα（過氧化物酶體增殖物激活受體α）的表達，降低FXR（法尼酯X受體）的表達。在研究糖尿病的機制時，Li等[46]發現患糖尿病的小鼠體內CYP7A1基因的染色質是高度乙酰化的。近年來科學家還發現，胡椒堿提取物GB-N可以降低小鼠血脂，其機制之一是GB-N能顯著提高CYP7A1的表達量[47]。牛磺酸通過3個途徑來降低膽固醇含量，其中之一就是提高肝臟中CYP7A1表達量從而促進膽固醇合成膽汁酸[48]。通過對實驗小鼠飼喂花青素-3-O-β-葡糖苷，Wang 等[49]發現花青素-3-O-β-葡糖苷能治療高血膽脂癥的機制在于它能激活LXRα-CYP7A1-膽汁酸分泌途徑。而Del等[50]的研究發現實驗動物攝入葡萄籽原花青素（GSPE）后，引起 CYP7A1，HMG-CoA還原酶（合成 CYP7A1的限速酶）、HMG-CoA合成酶同時增加，期間增加的膽固醇全被轉化成膽汁酸，所以GSPE并不會引起肝臟、血液膽固醇含量的變化。在對小鼠飼喂不同劑量的寡糖后，Zong等[51]發現，寡糖能降低血液總膽固醇和LDL含量，增加肝臟腹膜巨噬細胞 （3）H-膽固醇和排泄物中膽汁酸的含量，這些結果證明寡糖的作用是促進CYP7A1基因表達；Hosomi等[52]在對小鼠飼喂魚蛋白胨后發現魚蛋白胨能促進CYP7A1表達，從而能預防動脈硬化。王先科等[53]研究發現苜蓿皂苷通過促進CYP7A1和LDL-R表達發揮其對高脂血癥的預防好治療作用。

4 展望

人們對CYP7A1基因的研究已歷經40多年，隨著研究的深入，人們對它的結構、表達、調控、功能已經有了初步認識。CYP7A1基因及其轉錄激活/抑制級聯網絡在機體膽汁酸合成、脂類代謝平衡中的作用以及與疾病相關性及機體對藥物敏感性日益受到人們關注。隨著新效應和機制的進一步闡明，該基因完全可以作為藥物治療高血脂醇癥、動脈粥樣硬化、膽結石等疾病的靶位點，應用到病理研究中。隨著農業生物技術的發展和推廣，相信CYP7A1基因可以在家禽、家畜瘦肉率的改造中發揮重要作用。

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