富馬酸福莫特羅口腔崩解片的制備及質量評價

陳怡，王增壽 （溫州醫學院附屬第二醫院藥學部，浙江 溫州 325027）

富馬酸福莫特羅為一新型長效選擇性β2－受體激動劑（LABA），對支氣管哮喘、慢性閉塞性肺疾病有效性高。目前，其劑型有片劑，干糖漿劑，干粉吸入劑。口腔崩解片作為一種新型固體速釋制劑，服用時不必飲水，在少量唾液的作用下即可快速崩解，使用方便［1］。將富馬酸福莫特羅制成口腔崩解片，特別適合于老年人、兒童、吞咽困難的患者及臥床體位難變動患者（如外科術后患者）用藥，提高了患者的順應性，還可提高生物利用度。本試驗用正交設計優化處方，采用直接壓片法制備富馬酸福莫特羅口腔崩解片，并對其質量進行了初步考察。

1 材料

Agilent1100高效液相色譜系統（Agilent公司，USA）；ZRS－8G智能溶出試驗儀（天津天大天發科技有限公司）；ZDY－8單沖壓片機（上海遠東制藥機械總廠）；富馬酸福莫特羅原料藥（大連美侖生物技術有限公司）；富馬酸福莫特羅對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號100633－200401）；甘露醇（Man，法國 Roquette）；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美國ISP公司）；微晶纖維素（MCC，美國FMC公司）。

2 方法與結果

2.1 處方設計 參考市售富馬酸福莫特羅片的規格（每片含富馬酸福莫特羅40μg）。

在參照文獻［2］及在預試驗的基礎上，確定處方由主藥富馬酸福莫特羅，輔料微晶纖維素、甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素及硬脂酸鎂等組成。影響口腔崩解片質量的主要因素為交聯聚乙烯吡咯烷酮 （A）、甘露醇的用量（B）、微晶纖維素的用量（C），因此，采用正交設計法按L9（34）正交表設計正交試驗，以口感和崩解時間為考察指標，其中沙粒感、后苦、黏膜刺激、清涼適口等進行口感評價，口感評分標準為：好（3分）、較好（2.5分）、一般（2分）、較差（1.5分）、差（1分）；體外崩解時間評分標準為：＜30s（3分）、31～50s（2分）、＞50s（1分）。后由正交試驗結果分析知影響崩解時間的主次因素以確定處方中各因素的最佳配比。優化后的正交試驗因素水平見表1（用量以1 000片計），結果見表2、表3。

表1 正交試驗因素水平Tab 1 Factors and levels in orthogonal test

由表2，3結果可見，因素A即PVPP對結果的影響有顯著差異，3種因素的主次順序為PVPP＞MCC＞甘露醇，最后確定的最佳工藝參數為：A2B2C3，即每1 000片中各成分的用量分別為：交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，甘露醇50g，微晶纖維素40g。

表3 方差分析Tab 3 Analysis of variance

2.2 富馬酸福莫特羅口腔崩解片的制備 優化后的處方為：原料0.04g，微晶纖維素40g，甘露醇50g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，甜菊素1.5g，硬脂酸鎂0.5g。將原輔料分別粉碎，過100目篩，按等量遞加法混勻，直接壓片。所得片劑為白色片，色澤均勻，表面光潔，硬度為（3±0.5）kg，每片含富馬酸福莫特羅40μg。

2.3 口感檢查 取自制口腔崩解片，以6名志愿者服用口腔崩解片后的主觀感受來評價片劑的口感，結果表明，口腔崩解片口感良好，無沙礫感，味微甜，對口腔黏膜無刺激性。

2.4 崩解時間的測定 根據國家藥品審評中心對口腔崩解片崩解時限檢查要求的規定［3］，并參照文獻［4］，自制相應的實驗裝置。將藥片置于自制的鑲有2號篩（篩孔內徑約為710μm）不銹鋼吊籃中，后將此裝置放入裝有2mL（37±0.5）℃純化水的5mL平底燒杯中，用秒表記錄時間，至藥片完全崩解時停，立刻快速將吊籃提離水面，篩網上應無明顯大顆粒留存；若有泡沫狀黏性物質黏附于篩網表面，視為已崩解。秒表所記的時間即為體外崩解時間。測定6片，片劑的崩解時間為（21.5±1.1）s。同時讓6名健康志愿者，將藥物放入口腔中，用秒表記錄口腔崩解片在口腔中完全崩解的時間，即為體內崩解時間，為（24.3±1.6）s。結果表明，本片劑崩解性能良好。

2.5 含量均勻度測定 參考BP 2009年版的色譜條件，建立HPLC測定富馬酸福莫特羅口腔崩解片含量均勻度的方法。

2.5.1 色譜條件 色譜柱：ZORBAX SB－C18（150mm×4.6mm，5.0μg，Agilent，USA）；保護柱：SBC18保護柱（12.5mm×4.6mm，5.0μg，Agilent，USA）；流動相：乙腈－30mmol·L－1NaH2PO4·H2O（用85%磷酸調pH 3.1）－三乙胺（16∶84∶0.15）；流速：1.0mL·min－1；柱溫：35℃；檢測波長：214nm；進樣量：20μL。色譜圖見圖1（A）和圖1（B）。

2.5.2 溶液的制備 對照品溶液：取富馬酸福莫特羅對照品適量，精密稱定，用流動相超聲溶解并定量稀釋制成每1mL中含2μg的溶液，用0.45μm的微孔濾膜過濾，取續濾液作為對照品溶液，備用。供試品溶液：取富馬酸福莫特羅口腔崩解片20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于富馬酸福莫特羅20μg），置于10mL量瓶中，加流動相超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm的微孔濾膜過濾，取續濾液作為供試品溶液。

2.5.3 專屬性試驗 按處方配制不含主藥富馬酸福莫特羅的空白口腔崩解片，按“2.5.2”項下方法配制空白樣品溶液，進樣測定。色譜圖顯示供試品溶液的主峰與對照溶液主峰的保留時間一致，在主成分出峰的位置沒有出現其他的質峰，說明此方法輔料對測定無干擾，見圖1（C）。

圖1 HPLC色譜圖A.對照品；B.樣品；C.空白樣品Fig 1 HPLC chromatogramsA.reference substance；B.sample；C.blank

2.5.4 線性關系 精密稱取富馬酸福莫特羅對照品適量，以流動相為溶劑，按“2.5.2”項下方法制成質量濃度分別為0.5，1，1.5，2.0，2.5，3.0μg·mL－1的富馬酸福莫特羅對照品溶液，各精密量取20μL，注入液相色譜儀，分別記錄富馬酸福莫特羅色譜峰面積（A）。將峰面積（A）與各自質量濃度（C）做線性回歸，經統計，富馬酸福莫特羅質量濃度與峰面積線性標準曲線方程為：A＝4.275×104C－1.015×103，r＝0.999 5（n＝6）。結果表明，富馬酸福莫特羅進樣濃度在0.5～3μg·mL－1范圍內線性良好。

2.5.5 精密度試驗 取已配制好的對照品溶液，按“2.5.1”項下條件測定，連續進樣6次，以峰面積計算，RSD為0.75%，顯示精密度良好。

2.5.6 穩定性試驗 取供試品溶液，分別在0，2，4，6，8h進樣測定，峰面積的RSD為0.91%，說明供試品溶液在8h內穩定性良好。

2.5.7 重復性試驗 取富馬酸福莫特羅口腔崩解片粉末適量，按“2.5.2”項下方法制備6份供試品溶液，進樣測定，結果顯示，含量的RSD為1.53%，表明本方法重復性良好。

2.5.8 加樣回收率試驗 精密稱取已測知含量的富馬酸福莫特羅口腔崩解片粉末（約相當于富馬酸福莫特羅10μg），共12份，每4份為1組，置于10mL量瓶中，分別精密加入富馬酸福莫特羅對照品溶液，按供試品溶液濃度的80%，100%，120%分別用流動相配制低、中、高3種濃度溶液各4份，按上述供試品溶液的制備方法同法操作，測得低、中、高3濃度的平均回收率分別為98.8%，100.2%，100.1%；RSD分別為0.99%，0.68%和0.72%（n＝4）。

2.5.9 含量均勻度測定結果 取樣品10片，每次將1片置于50mL量瓶中，加入流動相超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm濾膜過濾作為供試品溶液。另精密稱取適量對照品，精密稱定，同法配制約0.8μg·mL－1的溶液作為對照品溶液。進樣20μL，以外標法計算每片含量及平均含量，按中國藥典2010年版附錄ⅩE含量均勻度檢查法計算，A＋1.80s≤15.0。3批含量均勻度的測定結果分別為7.35，6.95，8.19，均小于15.0。結果表明，此口腔崩解片含量均勻度符合中國藥典規定。

2.6 分散均勻性檢查 正交試驗中我們發現，各處方崩解后均呈細粉分散或溶解在溶液中，且溶液及細粉均可在1min內通過2號篩。因此，處方和制備工藝對口腔崩解片分散均勻性的試驗結果無顯著影響。

3 討論

本試驗采用粉末直接壓片法制備富馬酸福莫特羅口腔崩解片，選擇合適的崩解劑是控制質量的關鍵。本試驗選用的優良崩解劑PVPP在片中分散均勻，通過芯吸和毛細管作用等增加整個片劑的吸水性，遇水能使其迅速進入片劑內部，促使網絡結構膨脹而產生崩解作用。MCC是親水性的輔料，具有海綿狀多孔管狀結構，可以促進水分進入片劑內部，并具有優越的可壓性，因此用作口腔崩解片的稀釋劑和助崩解劑。制劑中主藥量與輔料量相差懸殊，在采用遞加稀釋法混粉的基礎上多次過篩，以保證含量均勻。

結果表明，制備的富馬酸福莫特羅口腔崩解片外觀、口感良好，體內外崩解時限，含量均勻度等均符合要求。

［1］Sastry SV，Nyshadham JR，Fix JA.Recent technological advances in oral drug delivery－a review［J］.Pharm Sci Technol Today，2000，3（23）：138－145.

［2］王翠欣，滑千里，劉福利，等.硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制備及質量評價［J］.中國當代醫藥，2010，17（8），113－115.

［3］國家食品藥品監督管理局.口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要：CDE審評四部［EB／OL］.［2011－05－28］.http：www.cde.org.cn／dzkw.do？method＝largepage＆id＝1383.

［4］姚方耀，劉歡，劉衡，等.口腔崩解片體外崩解評價方法探討［J］.中國藥學雜志，2007，42（4）：276－279.