酮癥傾向的2型糖尿病患者胰島功能觀察

(沈陽醫學院奉天醫院，沈陽110024)

糖尿病的分型一直是內分泌學領域關注的一個熱點問題。根據2005年美國糖尿病協會(ADA)和1999年世界衛生組織(WHO)提出的分型方法，分為1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病4個類型。本研究通過口服葡萄糖胰島素C肽釋放試驗，對酮癥傾向的T2DM患者治療前后胰島素抵抗程度和胰島素分泌功能進行評估，以探討此類患者的臨床特征和胰島功能的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月～2011年12月間因酮癥或酮癥酸中毒在沈陽醫學院奉天醫院內分泌科住院的糖尿病患者26例(OB-KD組)，其中男18例、女8例，年齡29～50(35±8)歲。所有患者滿足以下條件:①初次診斷糖尿病;②無明顯誘因(如感染、手術、外傷)出現酮癥或酮癥酸中毒(尿酮體+或以上或血氣分析pH值降低);③BMI≥25 kg/m2，或腰圍≥90 cm;④排除妊娠糖尿病、繼發糖尿病;⑤無嚴重肝腎功能疾病及惡性腫瘤;⑥谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)陰性。選取同期住院的非酮癥正常體質量的初發T2DM患者28例作為T2DM組，男15例、女13例，年齡36～60(36±10)歲。正常對照組為本院健康體檢中心的志愿者25例，年齡性別與前兩組相匹配，血糖及體質量正常。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 所有患者就診后詳細詢問病史并記錄，包括癥狀及持續時間、酮癥發生有無誘因、有無糖尿病家族史、體質量下降情況等。進行體格檢查，記錄血壓、身高、體質量、腰圍、臀圍等一般資料。OB-KD組入院時測靜脈血糖、尿酮體、動脈血氣。酮體轉陰的次日空腹查HbA1C、GAD-Ab、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。為避免酮癥及高糖毒性對胰島β細胞功能的影響，酮癥控制7～10 d，空腹血糖(FBG)＜8.0 mmol/L 時做 OGTT，測量 0、30、60、120、180 min 的血糖、胰島素、C 肽。

1.2.2 治療方法 OB-KD組患者入院后予以補液、小劑量胰島素靜滴治療，酮體轉陰后予以胰島素皮下注射，根據血糖水平調整胰島素劑量，每日胰島素劑量＜10 U且胰島功能較好者改為口服藥治療，出院時血糖均控制良好。隨訪6個月后，重新行OGTT測量0、30、60、120、180 min 的血糖、胰島素、C 肽。T2DM組在完善上述檢查后，即開始胰島素治療。在FBG ＜8.0mmol/L 時做 OGTT，測量0、30、60、120、180 min的血糖、胰島素、C肽。所有患者根據有無合并高血壓或血脂異常而給予相應的降壓、調脂治療。

1.2.3 檢測方法 血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1C采用高效液相色譜法，血脂采用全自動生化分析儀，胰島素C肽采用放免法。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS11.5統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，兩組之間方差齊的比較采用t檢驗，方差不齊者用t'檢驗;率的比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 流行病學特征 在26例酮癥傾向的T2DM患者中，男性占69%，糖尿病家族史陽性者占38%，高血壓患者占25%，高甘油三酯血癥患者占42%。

2.2 臨床資料比較 OB-KD組、T2DM組之間年齡、病程、入院時血糖、HbA1C差異無統計學意義(P均＞0.05)。OB-KD 組與 T2DM 組相比，TG、SBP、DBP 水平差異有統計學意義(P均＜0.01)。見表1。

表1 三組臨床資料比較(±s)

表1 三組臨床資料比較(±s)

注:與 T2DM 組比較，*P ＜0.01

組別 BMI(kg/m2)TG(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)OB-KD 組 28.1 ±1.9* 4.6 ±0.8* 146.2 ±11.5*92.8 ±6.4*T2DM 組 22.4 ±2.1 2.2 ±0.6 130.8 ±10.2 80.2 ±7.7對照組21.9 ±1.8 1.7 ±0.8 125.3 ± 9.8 76.8 ±5.8

2.3 胰島功能比較 OB-KD組、T2DM組、對照組胰島素抵抗指數(HOMA-IR)分別為 3.92±0.82、2.88 ±0.69、1.25 ± 0.64，ΔI30/ΔG30 分別為 2.17±1.65、2.91 ± 0.96、5.69 ± 1.22。OB-KD 組、T2DM組HOMA-IR和ΔI30/ΔG30與對照組比較，P均 ＜0.01。OB-KD 組 HOMA-IR 和 ΔI30/ΔG30 與T2DM 組比較，P ＜0.01。

2.4 OB-KD組治療前后胰島功能比較 治療前HOMA-IR及 ΔI30/ΔG30 分別為 3.92 ±0.82 和2.17 ±1.65，治療后分別為2.45 ±0.67 和3.91 ±0.23。治療后HOMA-IR和 ΔI30/ΔG30與治療前相比較，P ＜0.01。

2.5 臨床隨訪 OB-KD組經8～12周胰島素強化治療，其中8例完全停藥，僅單純飲食運動控制血糖;13例采用飲食運動、口服降糖藥治療;5例患者一直采用胰島素治療，每日胰島素用量＜18 U，患者血糖均控制滿意。

3 討論

酮體是脂肪動員時脂肪酸β氧化的正常代謝產物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。酮體的生成和代謝受體內胰島素的調節。以自發糖尿病酮癥或酮癥酸中毒起病，曾被認為是1型糖尿病的基本特征，而肥胖常常又是T2DM的臨床特征之一。近年來，一類以自發性酮癥起病的肥胖糖尿病開始引起人們的注意，并且發病率逐年升高。由于它同時具有1型糖尿病和T2DM的某些特征，既不像經典的1型糖尿病，也不像典型的T2DM，造成分型困難，在不同文獻中被予以不同的名稱，如不典型糖尿病、Flatbush糖尿病、酮癥酸中毒起病的肥胖糖尿病，目前多數文獻以酮癥傾向的T2DM來命名［1，2］。

本研究發現所有因酮癥或酮癥酸中毒而入院的患者中，男性占69%，且38%的患者有糖尿病家族史，與普通T2DM患者相比，有更高比例的高血壓和高甘油三酯血癥病史(分別為25%和42%)，與文獻報道基本一致［3，4］。酮癥傾向的T2DM患者存在性別差異，目前認為這種差異與發病年齡和肥胖程度無關，可能與體內激素、體脂分布、胰島素敏感性差異以及男性患者體內的胰島β細胞的胰島素分泌儲備功能明顯降低有關。本研究表明，酮癥傾向的T2DM患者在急性期存在嚴重的胰島素抵抗和胰島β細胞功能不足，與普通的T2DM患者相比，差異有統計學意義，但這種狀態在經適當的抗高血糖治療、糖脂毒性糾正后，胰島素的分泌效應和胰島素的敏感性均得到顯著改善。本研究顯示，6個月后隨訪，酮癥傾向的T2DM患者的HOMA-IR和ΔI30/ΔG30與治療前相比，差異有顯著意義。

自發性糖尿病酮癥的出現，通常意味著體內胰島素水平極度低下，在外周胰島素敏感性正常情況下，胰島β細胞數量小于正常的10%時即可出現自發性酮癥傾向。根據患者就診時出現自發性酮癥傾向，可以推測其體內胰島素作用十分低下。國內外的初步臨床研究顯示，在急性起病期，這些患者早相胰島素分泌低于無酮癥的普通糖尿病患者，但空腹及糖負荷后峰值C肽水平高于典型1型糖尿病患者，而針對外周組織對胰島素敏感性所進行的研究則發現，這些患者存在嚴重的胰島素抵抗［5～7］，本研究結果與上述一致。

本研究發現，OB-KD組患者與普通T2DM患者相比，存在明顯的高甘油三酯。甘油三酯增多往往伴隨著游離脂肪酸增多。國內余葉蓉等［8］報告，OB-KD組血FFA水平明顯高于T2DM組及正常對照組。持續存在的高血糖及高游離脂肪酸血癥而形成的“糖脂毒性”可以嚴重損害β細胞結構和功能。體外胰島細胞培養研究發現［9，10］，糖脂毒性通過損傷β細胞的線粒體功能，啟動細胞凋亡的線粒體信號傳導通路，導致胰島β細胞凋亡，而產生低胰島素血癥。本研究證實，酮癥傾向的糖尿病患者外周胰島素抵抗程度較普通的T2DM患者重，顯然其嚴重的外周胰島素抵抗不能單純用肥胖或糖尿病來解釋。由于糖脂聯合毒性以及氧化應激增強可導致胰島素的靶器官如骨骼肌細胞胰島素受體及受體后信號傳遞系統的活性降低，從而外周組織的胰島素抵抗［11］。由于胰島素抵抗及低胰島素血癥致使線粒體對脂肪酸氧化能力下降，肝細胞內酮體生成增多而骨骼肌對酮體利用減少，血循環中酮體水平升高而出現自發性酮癥傾向。

本研究的隨訪資料表明，OB-KD組患者在發病初期采用胰島素強化治療4～12周后，多數患者可停用胰島素治療，僅采用生活方式干預或加用小量口服降糖藥即可滿意控制血糖。Maladonado等［12］的隨訪研究顯示，酮癥傾向的肥胖糖尿病患者與典型的T2DM患者相比，其β細胞功能的下降速率基本相同。因此，酮癥傾向的T2DM患者符合T2DM的自然病程，T2DM的治療策略對酮癥傾向的T2DM患者同樣適用。

綜上所述，本研究通過對酮癥傾向的T2DM患者的胰島功能的追蹤隨訪觀察，發現該類患者與普通T2DM患者相比，在急性期有更嚴重的胰島素抵抗和胰島β細胞功能低下。經過胰島素強化治療，迅速糾正糖脂毒性，有助于外周胰島素敏感性恢復和胰島β細胞功能的保留。對這類患者進一步的病理生理認識，有利于加深我們對糖尿病的認識，對確立科學合理的糖尿病臨床治療方案具有重要的指導意義。

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