超聲聯合血清學及BRAF基因檢測對鑒別TI-RADS 4類甲狀腺結節良惡性的診斷價值評價

胡鈺晗，陳 菲

(1.錦州醫科大學 研究生學院, 遼寧 錦州 121000；2.錦州醫科大學附屬第一醫院 超聲科，遼寧 錦州 121000)

甲狀腺結節(thyroid nodule, TD)為內分泌系統常見疾病，多發生于女性人群。近年來受到生活環境和工作環境的影響，甲狀腺機能不足的患者數量在增加，惡性甲狀腺疾病的患者數量也在增加。因此術前提供的精準診斷不僅能夠為臨床醫生提供治療方案，對患者的預后同樣具有重要意義[1]。有報道顯示，高頻超聲篩查普通群體約19%～67%被證實存在甲狀腺結節，在檢查出的甲狀腺結節中約5%～10%的甲狀腺結節病理結果顯示為惡性[2]。目前，超聲檢查是鑒別甲狀腺惡性腫瘤的重要臨床診斷方法，但只用超聲檢查容易產生誤診，無法成為臨床首選診斷方法[3-4]。甲狀腺惡性結節是一個多種基因突變參與的復雜疾病，最常見的病理分型為甲狀腺乳頭狀癌。據報道高分化甲狀腺乳頭狀癌存在高達97%的基因突變可能[5]，BRAF基因V600E有較高的基因突變率是其發生的主要原因。甲狀腺惡性結節的發生發展也與甲狀腺的功能相關，目前對于甲狀腺結節性質的鑒別臨床上還缺少理想的血清學指標。本研究的主要目的是為了探討聯合應用超聲、血清學檢查及BRAF基因檢測對甲狀腺TI-RADS 4類結節良惡性鑒別診斷的臨床價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 采用Kwak[6]的甲狀腺影像報告和數據系統TI-RADS分類標準，選擇2020年1月-2021年7月期間，在錦州醫科大學附屬第一醫院經檢查確診為TI-RADS 4類甲狀腺結節的102例，根據手術或穿刺病理診斷結果為金標準分為良性組30例和惡性組72例。良性組中，男6例，女24例，年齡31～66歲，平均年齡為(54.3±10.7)歲；惡性組中，男10例，女62例，年齡31～73歲，平均年齡為(49.1±10.7)歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2入選標準 納入標準：①有詳細及完整的臨床檢查資料；②按照金標準確診；③簽署知情同意書。排除標準：①有除TI-RADS 4類結節外的甲狀腺疾病；②妊娠期或哺乳期患者；③臨床資料不完整。

1.3研究方法

1.3.1甲狀腺超聲檢查 超聲檢查選擇GE、APLIO400、X700等實時超聲顯像儀器，設置線陣探頭的頻率為7～10 Mz，對患者進行掃查。結節以低回聲、內部存在鈣化、邊界模糊、形態不規則為檢測統計指標。TI-RADS 4類甲狀腺結節的分類判定是由我院高年資經驗豐富的超聲科醫師根據Kwak的甲狀腺影像報告和數據系統TI-RADS分類標準進行分類，如果無法分類或意見存在分歧，由2位高級職稱醫生會診后做出最終分類。

1.3.2甲狀腺功能檢測 在早晨患者未進食水時采集外周血液5 ml，離心后取血清在-80 ℃保存。血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)以及促甲狀腺素(TSH)的數值用化學發光法檢測技術取得。

1.3.3BRAF基因檢測 采取實時定量聚合酶鏈反應，嚴格按照使用說明進行試劑操作，檢測甲狀腺TI-RADS 4類結節穿刺及手術取得的組織物 BRAF V600E基因突變情況。

1.4觀察指標 ①比較兩組超聲圖像特點；②比較兩組三項血清檢測結果；③比較兩組BRAF基因突變情況；④根據病理檢查的金標準結果，比較不同檢測方法的準確性、敏感性、特異性和聯合診斷效能。

2 結 果

2.1兩組超聲影像特點比較 兩組TI-RADS 4類結節在超聲檢查中的回聲、邊界、形態及鈣化的情況存在明顯差異(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組甲狀腺TI-RADS 4類結節的超聲影像特點比較[例(%)]

2.2兩組血清學檢查結果比較 兩組FT3、FT4水平差異無統計學意義(均P>0.05)；惡性組TSH值顯著高于良性組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 兩組甲狀腺TI-RADS 4類結節甲功三項指標水平比較

2.3兩組BRAF基因檢測結果比較 惡性組BRAF基因發生突變的占比明顯多于良性組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組甲狀腺TI-RADS 4類結節BRAF基因結果比較[例(%)]

2.4不同檢查方法對甲狀腺良惡性結節的診斷價值比較 在本研究中，聯合檢查診斷的準確度、靈敏度、特異度、診斷效能都比單一診斷高，在甲狀腺TI-RADS 4類結節的良性惡性預測中，比單一診斷更優秀，見圖1，表4。

表4 單一與聯合檢查對甲狀腺TI-RADS 4類結節良惡性的診斷價值比較

圖1 不同方法對甲狀腺TI-RADS 4類結節良惡性診斷價值評估的ROC曲線

2.5典型病例 患者，女，46歲，超聲檢查表現為低回聲實性結節、形態欠規則、邊界欠清，該結節經超聲引導下細針穿刺活檢后證實為甲狀腺乳頭狀癌，且BRAF基因發生突變，見圖2～3。

圖2 TI-RADS 4類結節的聲像圖 圖3 TI-RADS 4類結節的病理結果

3 討 論

TD常見于臨床內分泌及臨床外科的工作中，依據甲狀腺觸診表現為可隨甲狀腺移動的腫塊[7]，醫務工作者為提高甲狀腺疾病的檢出率正在全力發展醫學檢查技術。然而，一個重要問題亟待解決，如何更快速準確分辨TD的良惡性。早期進行體檢是發現TD的重要方法。目前多種檢查技術方法聯合使用進行區分TD的良惡性[8-9], 對于保證、提高臨床療效及對患者的預后有重要意義[10-11], 但由于超聲及影像學檢查的靈敏度以及特異度具有一定的局限性, 不僅在常規的超聲檢查中存在不可避免的誤差[12], 同樣無法滿足臨床對早期甲狀腺癌篩查的需求[13-14]。因此, 尋找到有效的聯合診斷檢查方法能為臨床醫師及患者提供更好的早期診斷措施。

從本次的研究結果中可以發現，兩組甲功三項中的FT3、FT4檢查指標差別不明顯, 惡性組甲功三項中的TSH檢驗指標數值明顯大于良性組。同時, 經超聲報告為甲狀腺TI-RADS 4類結節，病理結果為惡性的患者, TSH值更高的幾率越大。甲狀腺惡性結節的發生與TSH水平的異常升高存在一定聯系, TSH作為刺激甲狀腺生長的重要因素之一, 長期分泌則會導致甲狀腺組織的細胞癌變率逐漸上升, 癌組織活化及發生增殖轉移的刺激因素也與TSH的過量分泌密切相關[15-16]。

絲裂原活化蛋白激酶通路(MAPK)中的重要組成部分——BRAF基因, 在細胞以分裂的方式進行增殖與生長中產生重要的作用, 參加細胞形態改變以及細胞重新分布。BRAF V600E基因突變最常見于甲狀腺乳頭狀癌中, 目前已經確定BRAF基因檢測有助于甲狀腺癌風險分層, 是術前診斷甲狀腺惡性結節的有效補充, 并可指導臨床醫師為患者制定個性化治療方案[17-19]。

TD的治療方法根據結節性質的不同，具有很大的差異性[20-21]。TD的治療以切除病灶的手術為主，良性結節多數情況無需再次治療；惡性結節還需聯合放化療等多種治療方法[22]；甲狀腺惡性結節的病理分型以乳頭狀癌為多，臨床對于乳頭狀癌很少使用放化療，與良性結節治療的區別主要是手術范圍、術式、術后的同位素治療。隨著醫學科學的發展, 臨床上更多檢查方法應用于TD良惡性的診斷中, 越來越多的研究傾向于采用聯合診斷的方法來診斷甲狀腺良惡性結節。在本次研究中, 常規超聲結合血清學及BRAF基因檢測診斷惡性結節的特異度、靈敏度、準確度等均高于單一檢查方法。

局限性：由于本次研究受到收集的患者樣本量較少、惡性組人數多于良性組人數等原因的干擾，因此，本次研究數據的可信度還需以后的研究者開展更多的研究加以證實。

綜上所述, 對于甲狀腺TI-RADS 4類結節使用超聲、血清學及BRAF基因檢測技術聯合的診斷效能最高, 能夠為TD臨床治療提供重要參考依據，具有較高的臨床應用及推廣價值。