解讀“毒藥”

貝塔

說起毒性物質，大家首先會想到砒霜和氰化鉀這一類經典的烈性毒藥，其實我們生活在地球上，時時刻刻都在接觸各種各樣的有毒物質，這些毒性物質可能來自空氣、食物、飲水、藥品、衣物和生活用品等。隨著社會經濟發展和生活水平的提高，人們對于健康越來越重視，也越來越關注我們的生活環境和食品安全，丙烯酰胺、苯并芘、蘇丹紅、三聚氰胺、二惡英、塑化劑這些原本陌生的詞匯也逐漸走進人們的生活。我們每天都能從網絡，電視和報紙上接觸到各種關于毒性物質的報道，結果就是我們越來越恐慌，越來越不知所措。什么樣的物質才能被稱之為毒性物質？毒性物質會對我們造成怎樣的傷害？本文將簡單解答一下這些問題。定義：“在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質稱為毒性物質（poison）”。

“化學物質”

化學物質是一種籠統的說法，維基百科上對于化學物質的解釋是在化學上對于物質的另一種稱法，由此可見，世界上所有的物質都能稱之為化學物質。雖然我們通常所說的毒性作用是由于化學物質經過機體細胞的代謝過程，也就是通過一系列化學反應而導致機體出現損傷。可是，化學物質對人的傷害卻不一定是僅僅通過“化學”的方式。從事某些特殊工作的人會長期吸入游離二氧化硅和石棉纖維等生產性粉塵，他們的肺部常常會出現纖維化的病變，也就是我們熟知的塵肺。雖然這類疾病的發病機制還沒有完全搞清楚，但科學家普遍認為塵肺是由于長期吸入細小塵粒，超過了氣管和肺部的清除作用，導致塵粒或纖維在肺部沉積。這些物質沉積在肺部，會接觸到肺部的細胞。細胞表面是一個脆弱的脂質膜，在塵粒和纖維的機械刺激下，細胞會受到損傷，繼而釋放多種物質導致炎癥發生，長期的炎癥會導致肺部出現纖維化，甚至引發惡性腫瘤。所以塵肺的發生過程，一部分是由于塵粒和纖維對于肺部細胞的機械刺激產生，而不是通過化學反應過程。

“在一定條件下”

在一定條件下意味著化學物質對人體的傷害作用并不是在任何情況下都能發生。在20世紀50年代，一家德國制藥公司生產了一種藥物，這種藥物具有較強的鎮靜催眠作用，同時還能很好地抑制孕期嘔吐反應，并且毒性作用很小，被稱為“孕婦的理想選擇”，也得到了一個“美好”的名字——反應停。由于具有很好的效果，“反應停”在一上市就受到了廣泛贊譽，并相繼在51個國家獲準銷售。據報道，僅在聯邦德國就有近100萬人服用過“反應停”。美國食品與藥品監督管理局（FDA）出于慎重考慮，沒有批準其在美國上市。在“反應停”上市的幾年里，德國醫生陸續發現罕見嬰兒畸形的病例，這些嬰兒沒有臂和腿，而手和腳則幾乎直接長在軀干上，就如同海豹一般。與此同時，海豹兒相繼在英國、澳大利亞、加拿大和日本等國家出現，還有相當一部分的孕婦出現早產和流產。

在隨后的研究中，科學家發現“反應停”具有極強的致畸性，由于實驗動物和人體的差別以及實驗設計的問題，這一毒性作用在藥物上市前的毒理學評價中并沒有被發現。據估計，從“反應停”上市到退市的四年里，共在全世界多個國家導致上萬名海豹兒的出生，是人類藥物使用歷史上的一場災難，給人們帶來了慘痛的教訓，并促使藥物審批制度的進一步完善。

“反應停”具有極強的胚胎致畸性，有實驗表明，實驗動物孕期單次攝入“反應停”便可導致畸形胎兒的出現。然而，“反應停”對人類的毒性作用并不是在所有情況下都會出現。實際上，“反應停”對于人類是一種毒性極低的化學物質，一般藥物劑量甚至更高劑量的“反應停”并不會導致人體出現任何異常。所以，后來“反應停”又作為治療麻風結節性紅斑和癌癥的藥物重新上市。另外，研究發現，孕婦在首次停經50天內的不同時期服用“反應停”，會導致胎兒出現不同的畸形，而在停經50天之后服用“反應停”，則一般不會引起畸形出現。這是因為孕初期的一定時間內是胚胎的器官形成期，這個階段是胎兒器官發育的重要時期，如果孕婦在這個時期內接觸到具有致畸作用的外源化學物質，則非常容易導致胚胎器官發育異常，從而導致畸形出現。而在器官發育完全后，胎兒對于外源化學物質的毒性就不是那么敏感了。所以，孕婦服用任何藥物前，一定要詳細閱讀使用禁忌和咨詢專業醫生。

頭孢菌素類抗生素是臨床上常用的廣譜抗生素，抗菌作用強，同時過敏反應比青霉素少見。此類抗生素對人類毒性很小，所以不對頭孢類抗生素過敏的人，使用藥物劑量條件下的頭孢類抗生素幾乎不會出現毒性反應。然而，如果在使用頭孢類抗生素后立即飲用含有酒精的飲品，則會出現可怕的“雙硫侖樣反應”。臨床表現為面部潮紅、頭暈、惡心嘔吐、急性心衰、呼吸困難、急性肝損傷和驚厥等，甚至會出現死亡。酒精進入人體后會在肝臟內由多種酶代謝為水和二氧化碳排出體外，代謝過程會經歷兩種主要的中間產物，乙醛和乙酸。乙醛是一種對人毒性極大的物質，會引起多臟器損傷。很多人由于遺傳的原因，體內代謝乙醛的酶活性比較低，所以喝完酒后乙醛會在體內積累，從而導致臉紅，不過由于乙醛還在被不斷代謝，很快就會恢復。然而，頭孢類抗生素會強烈抑制肝臟內代謝乙醛酶的活性，從而導致乙醛在體內迅速大量聚積，導致人體出現一系列嚴重癥狀。

這種現象在藥理學和毒理學上都很常見，被稱為化學物的聯合作用。化學物的聯合作用機制非常復雜，研究難度也比較大。一般來說，按照聯合作用方式的不同，可以分為非交互作用和交互作用兩類。非交互作用中，兩種或多種化學物質對人體的作用方式和結果可能相同，于是會出現作用效果累加；化學物獨立發揮不同的毒性作用，也可能會分別造成不同的損傷。交互作用中，兩種或多種化學物作用的結果有可能大于或小于各毒性物質單獨對機體的作用效果，于是會出現協同或拮抗作用；有時一種化學物對機體并沒有傷害，但與另一種化學物同時使用的時候會出現明顯的毒性作用，此時會出現作用效果的加強作用，比如上述頭孢類抗生素和酒精聯合使用的例子。所以，在藥物的說明書上都會標明“藥物相互作用”和“注意事項”，在同時服用多種藥物的時候，一定要認真閱讀說明書和遵照醫囑，不能自己隨便搭配，以防止削減藥效或出現嚴重的不良反應。

“較小劑量”和“進入機體”

劑量是評價一個化學物質毒性大小的重要標準，在毒理學上有嚴格的量化指標，并不是僅用“較小劑量”這一模糊說法進行表述。另外，化學物質對人體的傷害在時間上是有差別的，比如有些化學物質會導致人體迅速出現急性毒性反應甚至死亡，而有些化學物質對人體的傷害則體現在長時間的日積月累。所以，在描述化學物質毒性作用的時候還要區分毒性作用的發揮時間。

急性毒性是化學物質引人矚目的毒性作用，以致于有的時候，一提到毒性就默認指代急性毒性作用。我們經常能夠看到急性毒性作用的例子，比如在電影中，間諜在被抓住的時候，咬開口中的氰化鉀膠囊，然后瞬間斃命；武俠片里，中鶴頂紅毒之人，立刻劇烈腹痛，慘不忍睹；現實中，誤服農藥的人短時間內出現渾身抽搐，頭痛嘔吐癥狀等等。急性毒性一般指實驗動物或人體一次或24小時內多次接觸外源化學物質，并在短期內出現中毒癥狀。由于有些化學物質在接觸幾分鐘至數十分鐘便會導致實驗動物或人體出現中毒癥狀甚至死亡；有些可能在早期僅有較輕微的癥狀，但在幾天后又會出現嚴重的中毒癥狀甚至死亡。所以，國際上一般規定急性毒性的觀察時間為7-14天，如有必要可延長至14天以上。

按照通常的認識，在出現同樣嚴重癥狀的情況下，接觸到的化學物質的劑量越少，則表明它的毒性越大；或者在接觸到同樣劑量的化學物質下，出現癥狀越嚴重，則表明毒性越大。在實驗室里，科學家通常以第一種方式來評價化學物質的急性毒性強度，評價過程都是在實驗動物上進行，較常用的是小鼠，大鼠和兔子。中毒癥狀的嚴重程度是一個很難觀察的指標，比如腹痛和頭暈，這些癥狀的嚴重程度在實驗動物身上很難進行界定，而癥狀和劑量兩個變量必須固定一個，測定另一個才有意義。“死亡”是急性毒性最嚴重的癥狀，同時也是一個容易觀察和界定的后果，在真正的毒理學評價中，科學家常常使用“半數致死量（LD50）”來進行化學物質急性毒性強度的分級。

半數致死量是指化學物質引起一半實驗動物出現死亡所需要的劑量。測定半數致死量的時候要注意幾個問題。首先，由于實驗動物的體重有差別，所以給予實驗動物的劑量應該與體重相關，比如每千克體重給予多少毫克的化學物質（mg/kg）；其次，由于性別差異可能會導致生物體對于某些化學物質的毒性易感程度不同，所以有的時候，測定半數致死量要考慮實驗動物的性別。

另外，生物體接觸外源化學物質途徑是有差別的，一般來說工業化學毒物多以呼吸道和經過皮膚接觸；食品和水以消化道攝入為主；農藥以呼吸、消化道和皮膚接觸為主；而藥物則可能會通過皮膚外用、口服、肌肉注射、靜脈注射和鼻腔吸入等不同的方式。不同接觸途徑對于化學物質的毒性作用影響非常大，這主要是因為化學物質進入血液循環到達作用靶器官的速度和過程的差別。比如經口吃下去的東西往往經過小腸吸收，通過小腸吸收的化學物質會通過一條靜脈首先到達肝臟，而肝臟是人體最大的代謝器官，肝臟內有多種代謝酶負責化學物質的解毒作用，這會使得最終進入血液循環的化學物質的毒性降低和劑量減少；存在于空氣中的化學物質會通過呼吸道進入肺部，肺部是進行血液二氧化碳和氧氣交換的器官，由于肺泡表面積非常大，吸入肺部的化學物質會迅速通過肺部的血液進入心臟，并被心臟泵往全身；通過靜脈注射的化學物質則會直接進入血液循環，使得化學物質迅速到達全身各個器官。我們可以將不同的接觸方式以化學物質的吸收速率進行排序，一般是靜脈注射>吸入>肌肉注射>腹腔注射>皮下注射>經口消化道>經皮膚。所以，在測定化學物質半數致死量的時候，一定要區分接觸方式。

在接觸方式相同的條件下，半數致死量的數值越小，則表明化學物質的毒性越大，所以可以通過半數致死量對化學物的毒性進行分級（表1）；常見化學物質的半數致死量見表2（來源維基百科）。

外源化學物質進入機體后會被代謝和排出體外。然而，機體的代謝能力是有限的，當連續多次接觸到同一化學物質，接觸的量超過機體的代謝速度的時候，化學物質就會在體內蓄積，當蓄積到一定量的時候同樣會對機體產生毒性作用，這是化學物質產生慢性毒性的基礎。體內常見的化學物質儲存庫有血液、脂肪、肝臟、腎臟和骨骼等。由于慢性中毒癥狀出現需要很長時間，而且相比急性毒性而言，慢性毒性癥狀往往比較輕微，一般不容易導致實驗動物或人體出現死亡，無法用半數致死量來進行評價。化學物質的慢性毒性作用和機體的代謝速度關系很大，如果攝入的劑量等于機體排出的劑量，則一般不會導致化學物質聚積和出現毒性癥狀，這個劑量越高，則表明這種化學物質的慢性毒性作用越弱。所以，科學家常常使用未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL）來評價化學物質的慢性毒性作用。

對于化學物質的毒性進行評價非常重要，它是進行安全限量制定的重要參考依據。通常來說，科學家會根據毒性物質的急性毒性作用來測定其劑量和毒性作用的反應關系，然后綜合慢性毒性作用效應進一步確定該毒性物質的閾劑量，這是設定該毒性物質安全限值的重要參考。比如我們看到某一種化學物質的每日容許攝入量（ADI）是0.001毫克每千克體重（0.001mg/kg），那意味著一個體重為60千克的健康成年人每天攝入不大于0.06毫克該化學物質是安全的。化學物質的安全限量通常是通過實驗得到的，由于不同研究數據之間存在差異，不同個體之間對于化學物質的易感性也不同，為了保險起見，要給這個數值加上一個安全系數，最終得到的安全限量要遠小于機體對于該化學物質的代謝能力，所以一般不會導致蓄積和出現毒性作用。

在安全限量的制定上存在一些爭議，比如致癌劑的閾劑量問題。由于致癌物質難以用實驗的方法確定其無作用水平，所以有學者認為，任何劑量、任何途徑和任何動物證明為致癌的物質，都不準用于食品，并且認為確定人類膳食中致癌物安全劑量的任何企圖，都是不明智的。不過也有學者認為，我們需要研究可靠的實驗方法來確定致癌物質在工作場所或生活環境中的社會容許危險水平，這是保證環境安全的重要參考標準，比如設定室內環境空氣甲醛的最高容許溶度。但由于化學物質的致癌作用機制非常復雜，同時和個體遺傳易感性等多種因素相關，所以關于致癌劑的安全限量的研究依然任重而道遠。

毒性物質的安全限值對我們的健康非常重要，比如食物加工過程中需要使用的合法添加劑中會含有一些有毒化學物質；食品原料中含有或者加工過程中也會難以避免地混入一些有毒化學物質，此時需要設定相應的限值以保證食品的安全性。不過，不能僅以毒性大小和安全限值來評判食品中含有的化學物質，對于一些非法添加劑，不管其毒性大小，都不能允許其加入到食品中使用。

化學物質對于人體毒性多種多樣，根據毒性發揮作用的時間，可以分為急性毒性作用和慢性毒性作用；根據化學物質的毒性效應，可以分為致突變作用、致癌作用和致畸作用；根據化學物質作用的系統和器官，可以分為系統或靶器官毒性，比如對于循環系統、免疫系統、神經系統、呼吸系統、肝臟、腎臟、皮膚的毒性作用等。

然而，不管怎么區分，化學物質對機體的損害作用最終都體現在整體功能的影響上，所以研究化學物質的毒性作用時，應該從局部到整體進行綜合評價。

瑞士著名醫學家帕拉塞爾蘇斯在400多年前就說過：“所有物質都是有毒性的，唯獨劑量決定了它是不是毒藥。”現在醫學使用的藥物和通常人們所說的毒藥間也往往僅存在劑量上的差別，有一些化學物質的藥理作用顯著，在一定劑量下不會對人體產生明顯的毒性作用，于是在藥物劑量下被廣泛使用；然而，有一些毒性很大的化學物質也會被用于治療人類疾病，比如治療腫瘤的化療藥物，這往往是在權衡風險和收益比后做出的決定。

結語

人類生活在地球上，會不斷接觸到各種各樣的化學物質，好在人體內擁有多種代謝酶，才使得我們能夠健康地生活下去。科學家一直在進行化學物質的毒理學和藥理學研究，隨著研究的深入，人們對于化學物質和生命體的相互作用機制越來越了解，原本有害的毒性物質也有可能成為非常有效的治療藥物來幫助人類攻克疾病。