調強放療聯合替莫唑胺膠囊治療成人Ⅲ～Ⅳ級膠質瘤術后殘留臨床療效觀察

王振華，王建華，郭小奇，楊留勤，武莉萍

Ⅲ～Ⅳ級(高級別)膠質瘤占顱內腫瘤的13%～26%，占膠質瘤的21.2%～51.6%，是原發性腦腫瘤中發病率最高、最難治療的一類腫瘤[1]。由于惡性程度高，呈浸潤性生長，手術完整切除難度大。國外薈萃分析顯示術后放療能明顯提高生存率[2]，已成為術后常規治療手段。調強放療定位精確，達到較好劑量分布的同時最大限度地降低腫瘤周圍正常組織受量，優勢大于常規放療，但膠質瘤細胞放射敏感性差，單純放療效果仍不理想。替莫唑胺膠囊是近年發現的對膠質瘤細胞有確定療效的新藥，本研究采用調強放療聯合替莫唑胺膠囊治療高級別膠質瘤術后殘留，觀察臨床療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008年9月—2010年5月新鄉市中心醫院收治的膠質瘤術后殘留患者64例為研究對象，病理診斷明確為膠質瘤Ⅲ～Ⅳ級，Karnofsky功能狀態評分(KPS評分)≥60分，無放、化療禁忌。采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和試驗組，兩組患者性別、年齡、病理分級、病變位置比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 患者術后2～4周內開始放療。患者行U形面膜固定，16排CT模擬定位，同時行增強磁共振成像(MRI)檢查，靶區勾畫參考術前及術后CT及MRI圖像，腫瘤靶區(GTV)為術后殘留病灶，臨床靶區(CTV)1為GTV外放1.0～1.5 cm，CTV2為GTV外放2.5～3.0 cm，并將水腫區包括在內，同時計劃靶區(PTV)1及PTV2為CTV1及CTV2外放0.3 cm。劑量處方為95%的等劑量曲線GTV≥64 Gy、PTV1≥60 Gy、PTV2≥50 Gy。

1.2.2 試驗組 調強放療計劃同對照組；同時聯合替莫唑胺膠囊(生產廠家：江蘇天士力帝益藥業有限公司，批號：H20040637)完整吞服，劑量按體表面積計算，75 mg/m2，共42 d，放療結束1個月后繼續每日服用替莫唑胺膠囊150 mg/m2，連服5 d，間歇23 d，28 d為1個周期，共6個周期。藥物按說明標準儲存，服用前30 min止吐處理。所有患者治療期間每周復查血常規，每2周復查肝腎功能。

1.3 療效評價

1.3.1 近期療效 在放療結束3個月后，行增強MRI檢查，按實體瘤的近期療效標準評價，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失并維持4 周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥50%并維持4周以上；穩定(NC)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小<50% 或增大<25%；進展(PD)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積增大≥25%或出現新病灶。

1.3.2 毒副作用 主要觀察兩組患者急性腦水腫、消化道反應及血液毒性等。標準參考急性放射損傷分級標準(RTOG)及常用藥物毒性標準V 3.0(CTCAE)。

1.3.3 生存率 觀察兩組患者1、2年生存率。

1.4 隨訪 治療結束后第1年內每3個月復查1次，1年后每半年復查1次，均行增強MRI檢查，末次隨訪時間2012年11月。其中對照組2例，試驗組1例失訪，失訪時間按死亡時間計算。

1.5 統計學方法 采用SPSS 10.0 統計軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；應用Kplan-meier方法計算生存率，采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后對照組與試驗組臨床療效比較，差異有統計學意義(u=-2.228，P=0.026，見表2)。

2.2 毒副作用 對照組急性腦水腫16例，消化道反應6例，血液毒性4例；試驗組急性腦水腫22例，消化道反應20例，血液毒性16例。應用脫水降顱壓、止吐及升白藥物后緩解，無Ⅲ度以上毒副作用，無治療相關性死亡，均完成治療。

表1 對照組與試驗組患者臨床資料比較(例)

2.3 生存率 對照組與試驗組患者中位生存時間分別為398 d和462 d；兩組患者1、2年生存率分別為57.6%、9.0%和77.4%、19.4%；Log-rank檢驗生存率，差異有統計學意義(P=0.0327，見圖1)。

表2 對照組與試驗組臨床療效比較(例)

Table2 Comparison of clinical curative effect between control group and experimental group

組別例數CRPRNCPD對照組33215142試驗組31519 6 1

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，NC=穩定，PD=進展

圖1 對照組與試驗組生存曲線比較

Figure1 Comparison of survival curve between control group and experimental group

3 討論

高級別膠質瘤好發于大腦半球白質內，呈浸潤性生長，邊界不清，周圍水腫明顯，核分裂多見，供血豐富，常出血、壞死，手術切除難度大，多數患者僅進行活檢或術后殘留，此部分患者病情進展較快，預后極差。據報道術后放化療綜合治療能提高局部控制率，改善預后[3]。調強放療依托精確定位，應用逆向計算軟件系統，使30%～50%的正常腦組織避免受到照射，提高了治療增益比，同時調強放療能將GTV劑量達到64 Gy或更高，成為放療首選治療方式。

替莫唑胺膠囊屬于新型的口服二代烷化劑，其分子小,具有很好的親脂性，是一種細胞周期非特異性藥物，生物利用度接近100%，且抗腫瘤譜廣，服用方便，能較好地通過血-腦脊液屏障，生理pH值條件下快速非酶催化轉變為活性化合物MTIC，然后通過DNA鳥嘌呤的O6和N2為位點上的烷基化(甲基化)發揮細胞毒作用，在人體內不經肝臟代謝廣泛分布于全身，在腦脊液中的濃度可達到血漿中的30%～40%,在中樞神經系統中達到有效的藥物濃度[4]，近年來在國內外臨床上用于膠質瘤復發的治療，其有效率高[5]，在總生存率和無病生存率均有提高[6]，治療的毒副作用較低，是惡性膠質瘤藥物化療的理想選擇[7]，另有國外報道替莫唑胺膠囊具有放射增敏性[8-9]。

本研究將目前最先進的調強放療聯合替莫唑胺膠囊用于高級別膠質瘤術后殘留治療，結果顯示試驗組臨床療效優于對照組，兩組患者中位生存期分別為398 d和462 d ；1、2年生存率分別為57.6%、9.0%和77.4%、19.4%，有差異，并且替莫唑胺的劑量相關毒副作用較輕，具有良好的協同作用和耐受性。印海林等[10]研究顯示Ⅲ～Ⅳ級膠質瘤患者應用放療同步及輔助替莫唑胺治療有效率為81.8%，1年無進展生存率和總生存率分別為72.7%及81.8%；EORT 2004發表的Ⅲ期[11]研究顯示，膠質母細胞瘤放療聯合同步替莫唑胺化療，再繼續行6周期輔助化療，中位生存期為15個月，2年生存率為26%，均明顯高于單純放療的12個月與8%。本研究與上述研究結果接近。由于本研究病例數少，隨訪時間較短，需要進一步開展多中心、多樣本的研究去證實，并進一步探討替莫唑胺的具體應用劑量方案，以達到最佳治療效果，并有望在臨床治療中推廣應用，提高高級別膠質瘤患者的治療效果及預后。

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11 Stupp R,Mason WP,Van den Bent MJ,et al.Concomitant and adjuvant temozolomide(TMZ) and radiotherapy(RT) for newly diagnosed glioblastoma multiforme(GBM).Conclusive results of a randomized phase III trial by the EORTC Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol,2004,22(14):2-6.