多發性硬化患者發生骨質疏松的影響因素研究

狄子暉，姚昕璐，付 英，王培福，李繼來，杜繼臣

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是發生在中樞神經系統的一種自身免疫性疾病，迄今其病因及發病機制仍不詳[1]，對于MS患者急性發作循證醫學A級推薦早期、大量、短程糖皮質激素(glucocorticoid，GC)脈沖式治療，由于全身用藥量較大，血藥濃度低，而部分患者對激素不敏感，用藥時間可能相應延長，從而增加副作用的發生率，骨質疏松是應用糖皮質激素常見的不良反應[2]，而MS患者的骨質流失可能由其他因素引起，如活動能力減低、維生素D的缺乏、日照時間減少等[3-4]。本研究的目的即為評價MS患者與年齡-性別配比均衡健康者的骨密度(bone mineral density，BMD)水平差異，以明確MS患者骨質流失的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008—2010年于航天中心醫院神經內科住院，經過臨床及影像學確診的MS患者，采用簡單隨機抽樣方法抽取年齡為20～65歲的長期隨訪患者65人，其中男16人，女49人。患者的資料來源于病例和隨訪記錄，激素的應用按累計劑量計算(均等價換算為甲強龍劑量)，病例組常規補充維生素D(200 U/d)和碳酸鈣(500 mg/d)。對照組人群來源于同期我院體檢中心的健康體檢人群，篩選了年齡-性別配比均衡的志愿者328人。所有的參與者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 BMD的測量 采用Kurtzke的EDSS評分系統[5]評價病例組殘疾狀況。采用雙能X線骨密度儀(美國LUNAR公司生產的Expert-XL型)測量腰椎(L2-L4)、股骨頸、全髖部的BMD，測定結果以(g/cm2)表示。通過與數據庫內儲存的標準BMD峰值數據比較得出Z值。

1.2.2 生化指標測量 留取空腹血樣，保存于-20 ℃冰箱。利用Hitachi 902生化分析儀，檢驗血清標本，參考值為血清鈣8.6～10.3 mg/dl、磷2.6～4.5 mg/dl。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定外周血25-羥維生素D〔25-(OH)D〕 水平，試劑盒購于英國IDS ltd.25-Hydroxy Vitamin D Kit，參考值為23.1～113.0 nmol/L。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在性別、年齡、體質指數(BMI)、絕經年齡上差異均無統計學意義(P>0.05)。MS患者在規律補充維生素D 200 U/d的前提下血25-(OH)D仍低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組BMD水平間差異亦有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組人口學特征、生化指標及BMD比較

注：*絕經例數病例組為7例，對照組為30例；BMI=體質指數，25-(OH)D=25-羥維生素D，BMD=骨密度；-為無

2.2 不同性別病例組與對照組BMD比較 將病例組與對照組按男性與女性分別比較顯示，無論男性女性，兩組腰椎(L2-L4)、股骨頸、全髖部BMD間差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 病例組不同分型比較 病例組分為復發緩解型(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)和繼發進展型(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)。RRMS與SPMS兩組在腰椎(L2-L4) 、股骨頸、全髖部BMD上差異均無統計學意義(P>0.05)，而在激素的累計劑量以及EDSS評分上差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 相關性分析 腰椎BMD(r=-0.45,P=0.038)、股骨頸的BMD (r=-0.16,P=0.017)與MS病程呈負相關。類固醇激素累計劑量與MS病程呈正相關(r=0.25,P=0.036)。25-(OH)D水平與腰椎BMD存在正相關(r=0.29,P=0.025)，而與股骨頸BMD以及全髖部BMD并無明確相關性。EDSS評分與BMD水平呈負相關(r腰椎=-0.17,P=0.012；r股骨頸=-0.24,P=0.001；r全髖部=-0.31,P=0.015)。類固醇激素累計使用劑量僅與股骨頸BMD呈負相關(r=-0.30,P=0.005)。

表2 不同性別病例組與對照組BMD比較

表3 RRMS與SPMS兩組之間人口學特征、生化指標及BMD的比較

注：RRMS=復發緩解型，SPMS=繼發進展型

3 討論

糖皮質激素具有免疫調節、抗炎、保護血腦屏障等作用而被廣泛用于MS的治療，是長期以來臨床治療MS的主要用藥[2]，而骨質疏松、無菌性股骨頭壞死是其主要的不良反應之一[6]。有研究表明，糖皮質激素引起骨代謝異常的主要途徑是抑制骨形成、增加骨吸收，尤其是長期使用糖皮質激素時[7]。本研究結果顯示男性與女性MS患者BMD水平均低于對照組，同既往研究結果一致[8]。SPMS患者BMD水平低于RRMS患者，然而差異并無統計學意義。進行性加重的患者較復發緩解的患者神經功能損傷逐漸加重，激素使用劑量隨之增加，因此可以解釋SPMS患者BMD水平與病程呈負相關[9]。

本研究結果顯示MS患者EDSS評分與腰椎、股骨頸以及全髖部BMD呈負相關，其潛在機制為MS患者因為出現肢體癱瘓，活動能力的喪失致使骨質流失加速。有研究提出運動時肌肉收縮是維持骨骼結構的主要因素，BMD與肌肉運動的強度和頻率有關[10]。正常人體骨骼所受到的負荷(應力)主要包括體質量和肌力，動態負荷的成骨能力大于靜態負荷，張國海[11]對171名在校大學生的研究表明，肌力指標與BMD值有顯著正相關，因而運動對BMD有積極作用。

本研究結果亦顯示MS患者在規律補充維生素D 200 U/d的前提下血25-(OH)D水平仍低于對照組。既往研究結果指出人體維生素D僅有小部分來源于食物(<10%)，體內所需的90%的維生素D來源于日光中紫外線照射皮膚產生[12]，因此MS患者可能因為神經功能缺損的發生，導致室外活動的減少，進而影響生成。25-(OH)D水平同腰椎BMD存在正相關，而與股骨頸BMD以及全髖部BMD并無明確相關性。25-(OH)D濃度與BMD之間關系報道不一。有研究表明在老年人中低25-(OH)D濃度與骨丟失速率有關，與BMD呈正相關[13]。但有些研究結果顯示其與BMD無明確相關性。分析原因可能因為1，25二羥基維生素D3〔1,25-(OH)2D3〕為活性形式，而25-(OH)D作為中間體并不能很好地反映其對BMD的影響[14]。

總之，本研究結果支持并充實了既往研究，運動能力下降及糖皮質激素的應用都會導致骨質疏松的發生，在康復過程中加強鍛煉，可能改善脊柱以及股骨近端的BMD水平。此外，對于MS患者隨訪過程中應注意監測25-(OH)D和血清鈣水平，給予適當補充，可以預防骨質疏松的發生。本研究還存在一定的局限性，對于影響骨質疏松的多種因素并沒有一一探討，有待于進一步研究。

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