亞臨床甲狀腺功能減退與頸動脈內膜中層厚度關系的Meta分析

王海龍， 張 娜， 張文良， 時景璞

頸動脈內膜增厚能夠導致動脈硬化進而參與心腦血管疾病的發生、發展[1]。亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)是以血清促甲狀腺激素(TSH)水平增高，血清游離甲狀腺激素(FT4)和血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平在參考范圍內為特點的一種內分泌代謝性疾病[2]。目前SCH是否能導致頸動脈內膜增厚尚有爭論。有學者認為與正常者相比，SCH患者頸動脈內膜增厚[3-4]。也有學者認為SCH與頸動脈內膜中層厚度(carotid intima media thickness,C-IMT)無關[5]。本研究采用Meta分析方法綜合定量評價SCH與C-IMT的關系。

1　資料與方法

1.1文獻納入和排除標準納入標準：(1)2001年1月—2011年8月發表的關于SCH和C-IMT關系的病例對照研究或橫斷面研究文獻；(2)文獻對SCH進行了準確的定義，并提供SCH及C-IMT的檢測方法；(3)文獻統計方法正確，并能提供SCH組和正常對照組的C-IMT的均值及標準差。排除標準：(1)文獻統計方法錯誤，前后數據矛盾；(2)重復發表或者數據類似、結果雷同文獻只取其中一篇；(3)信息太少等數據無法利用的研究。

1.2檢索策略計算機檢索Cochrane協作網、MEDLINE、EMBASE、OVID等數據庫。檢索式為(subclinical hypothyroidism OR borderline hypothyroidism OR subclinical thyroid dysfunction OR thyroid stimulating hormone) AND (carotid intima media thickness OR carotid intima media thickening)。輔以參考文獻追溯收集，并對報刊文獻等進行相應檢索。檢索語言為英文，檢索日期為2001年1月—2011年8月。

1.3文獻資料的提取由兩位研究者按提供的檢索策略和數據庫分別獨立檢索，排除不符合納入標準的文獻，然后相互評閱，遇到意見不統一時，詢問第三者，由第三者協議解決。提取的相關信息包括：文獻的第一作者、發表年份、研究對象來源、SCH組及正常對照組的樣本量、兩組男性人數、兩組平均年齡及其標準差、兩組平均TSH水平及其標準差或中位數及其范圍、兩組的平均C-IMT及其標準差。

1.4文獻質量評價根據Necastle-Ottawa質量評價標準，本研究從病例組與對照組的選擇方法，病例組與對照組的可比性，暴露評估3個方面進行評價，分數越高質量越好，最高10分。本研究>7分定義為高質量文獻；4～6分定義為中質量文獻；<4分為低質量文獻。

1.5統計學方法采用Stata 11.0軟件進行Meta分析。對最后入選的文獻結果進行異質性檢驗，并計算異質性檢驗統計量I2，當I2<50%時采用固定效應模型，I2≥50%時應用隨機效應模型對數據進行合并，并探討納入文獻的異質性來源。計算各文獻加權均數差(WMD)和95%CI，并繪制森林圖等，最后采用“漏斗圖”法和Begg＇s 檢驗法對發表偏倚進行評價[6]。

2　結果

2.1檢索結果初步檢索到文獻135篇，通過閱讀文獻標題、摘要排除104篇文獻，經過閱讀全文后，排除22篇文獻，包括綜述或信件5篇；未說明SCH定義3篇；未提供血清TSH或C-IMT檢測方法3篇；數據不全或以中位數表示等無法利用11篇。最終共納入9篇文獻[7-15]，累計樣本量4 551例(見表1)。

表1　納入文獻的基本情況Table 1　General information of the included studies

注：SCH=亞臨床甲狀腺功能減退，TSH=促甲狀腺激素，C-IMT=頸動脈內膜中層厚度；-為未提供數據；▲數據以中位數(全距)表示

2.2Meta分析結果

2.2.1SCH與C-IMT的關系將納入的文獻進行Meta分析，發現I2=87.9%，說明各文獻研究結果之間存在嚴重異質性，故采用隨機效應模型對各文獻結果進行合并。結果顯示SCH組與正常對照組的C-IMT比較差異有統計學意義〔WMD=0.05，95%CI(0.02，0.07)，見圖1〕。

2.2.2按年齡分層研究SCH與C-IMT的關系以60歲為界將納入文獻的研究對象按平均年齡分層進行亞組分析：經分析發現<60歲SCH組與正常對照組比較C-IMT差異有統計學意義〔WMD=0.06，95%CI(0.01，0.10)〕。而≥60歲SCH組與正常對照組比較C-IMT差異無統計學意義〔WMD=0.01，95%CI(-0.01，0.03)，見圖2〕。

2.2.3按研究對象來源分層分析SCH與C-IMT的關系按照各文獻研究對象來源分為醫院來源及社區來源，醫院來源的研究對象經合并后發現SCH組與正常對照組比較C-IMT間差異有統計學意義〔WMD=0.07，95%CI(0.02，0.11)〕。社區來源的研究對象經合并后發現SCH組與正常對照組比較C-IMT間差異無統計學意義〔WMD=0.00，95%CI(-0.02，0.02)，見圖3〕。

2.2.4按SCH患者TSH水平分層分析SCH與C-IMT的關系納入研究的文獻中有1篇未提供SCH組的平均或中位TSH水平，故將其余8篇文獻中SCH患者分為TSH水平<10 mU/L組和TSH水平≥10 mU/L組，并分析SCH者與正常者C-IMT情況。TSH水平≥10 mU/L組經合并后發現SCH組與正常對照組比較C-IMT間差異有統計學意義〔WMD=0.08，95%CI(0.05，0.12)〕。TSH水平<10 mU/L組經合并后發現SCH組與正常對照組比較C-IMT間差異亦有統計學意義〔WMD=0.05，95%CI(0.01，0.09)，見圖4〕。

2.3發表偏倚分析圖形左右對稱，呈漏斗狀(見圖5)；采用Begg′s檢驗法進行發表偏倚評估：Begg檢驗得出Z=0.94，P=0.348>0.05，無統計學意義。

圖1　SCH與C-IMT關系的森林圖Figure 1　Forest plot for the relationship between SHC and C-IMT

圖2　不同年齡人群SCH與C-IMT關系的森林圖Figure 2　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different age

圖3　不同來源人群SCH與C-IMT關系的森林圖Figure 3　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different population

圖4　不同TSH水平的SCH與C-IMT關系的森林圖Figure 4　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different TSH level

圖5　發表偏倚評估漏斗圖Figure 5　Funnel plot for evaluating the publication bias

3　討論

C-IMT是反映動脈粥樣硬化的早期指標，可以判斷動脈硬化的程度。目前，SCH導致動脈硬化的機制尚不十分清楚。SCH可能通過以下幾方面影響C-IMT，進而促進動脈硬化的發生和發展。(1)SCH患者內皮源性一氧化氮生成減少，使血管舒張功能障礙，導致血管內皮損傷[16]；(2)SCH通過影響凝血因子導致血液呈高凝血狀態[17]；(3)SCH患者可出現血膽固醇、三酰甘油偏高，低密度脂蛋白下降[18-22]。本研究利用Meta分析方法嘗試綜合評價SCH與C-IMT之間的關系。

本Meta分析結果表明，SCH與C-IMT關系的合并WMD為0.05，且有統計學意義。表明SCH對頸動脈內膜增厚有促進作用，提示SCH可能是頸動脈內膜增厚的潛在危險因素。本Meta分析發現各文獻研究結果之間存在嚴重異質性(I2=87.9%)，故采用隨機效應模型對各文獻結果進行合并，并按照可能影響各文獻研究結果異質性的因素進行分層分析。探討異質性來源時，著重考慮患者來源，患者年齡等方面，根據WHO以及中國人口的老齡化標準，將≥60歲患者認定為老年人，通過分析發現年齡<60歲的SCH患者C-IMT與正常對照者相比差異有統計學意義，而年齡≥60歲的SCH患者C-IMT與正常對照者相比差異無統計學意義，說明SCH對C-IMT的作用可能主要影響<60歲人群，提示年齡<60歲的SCH患者應注意預防頸動脈內膜增厚，以免導致動脈硬化的發生。按研究對象來源分亞組分析發現，以醫院人群來源的研究中SCH與C-IMT關系的合并WMD有統計學意義，而納入的3篇社區人群來源的研究并不能確定SCH與C-IMT的關系。對研究文獻中SCH患者的平均或中位TSH水平進行亞組分析發現，TSH水平≥10 mU/L組合并WMD較TSH水平<10 mU/L組合并WMD大，提示當SCH患者TSH≥10 mU/L時，應適當治療并注意C-IMT，防止動脈硬化的發生。

目前國際上并無統一的TSH檢測方法及SCH定義的上限值，本Meta分析對TSH水平是以均數或中位數分組的，這可能對結果產生一定的影響。此外，Meta分析本身屬于觀察性研究，因此可能受混雜因素的影響而存在偏倚[23]。再有，由于檢索的文獻中有一些研究結果不完整，分析時無法利用，造成了信息的流失。本研究通過查閱大量文獻并嚴格按照納入和排除標準收集文獻，故選擇偏倚比較小，采用Begg′s檢驗法對發表偏倚進行評估，結果提示發表偏倚較小，這在一定程度上保證了結果的可靠性。

綜上所述，本Meta分析結果表明SCH可能與頸動脈內膜增厚有關，但考慮到Meta分析的局限性，要確定SCH與C-IMT的關系還需要大樣本量的前瞻性研究來支持。

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