托吡酯治療偏頭痛的臨床療效及其對腦血管病變和神經元放電的影響研究

歐小凡，林斯革，蔡雪峰，陳 皓，凌衛仙，周 俊，陳志斌

偏頭痛是一種常見的慢性血管神經紊亂性疾病，西方國家成年人偏頭痛患病率約為11%，男∶女發病比為1∶2～3，主要累及25～55歲女性[1]。我國香港及臺灣地區人群偏頭痛患病率分別為8%和9%，大陸為7.32%[2]。托吡酯(Topiramate，妥泰)是一種新型廣譜抗癲癇藥物，在預防成人偏頭痛發作方面療效較為肯定[3]。本研究旨在探討托吡酯治療偏頭痛的臨床療效及其對腦血管病變和神經元放電的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月—2011年4月我院神經內科門診收治的偏頭痛患者90例，患者均為自愿參加本研究并符合1988年國際頭痛學會頭面部疼痛分類中有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛的診斷標準。將患者按照隨機數字表分為托吡酯組和普奈洛爾組，每組45例。托吡酯組中男14例，女31例；年齡18～48歲，平均(34.3±3.5)歲；普奈洛爾組中男15例，女30例；年齡18～50歲，平均(36.0±4.4)歲。

1.2 治療方法 對兩組患者進行體格檢查及病情評估后開始治療：托吡酯組患者口服托吡酯25 mg/d，維持1周；第2周改為25 mg/次，2次/d；第3周改為25 mg，1次/早，50 mg，1次/晚；第4周改為50 mg/次，2次/d，維持4周，共治療8 周。普萘洛爾組患者口服普萘洛爾20 mg/次，3次/d，共治療8周。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 觀察并記錄兩組患者治療前及治療后第4周、第8周頭痛發作頻率、頭痛持續時間及頭痛嚴重程度。頭痛嚴重程度分級如下：無頭痛發作為0級，輕度頭痛而不影響勞作為1級，中度頭痛而不能勞作為2級，重度頭痛需要臥床休息為3級。

1.3.2 腦電圖變化 采用日本光電4418K型腦電圖機記錄兩組患者治療后腦電圖變化，按10/20系統放置電極，單級和雙級導聯描記；記錄時間均>20 min并進行睜閉眼反應、過度換氣試驗、閃光刺激誘發試驗，以不同色彩顯示各頻帶(d、q、a、b)。腦電圖分析參照馮應琨編《臨床腦電圖診斷標準》[4]。

1.3.3 顱底動脈血流速度異常率 采用深圳理邦公司生產的CBS-Ⅱ型多普勒儀檢測兩組患者治療后顱底動脈血流速度，參考值：大腦中動脈收縮期峰值72～115 cm/s；大腦前動脈收縮期峰值56～92 cm/s；大腦后動脈收縮期峰值38～63 cm/s；椎動脈收縮期峰值36～64 cm/s；基底動脈收縮期峰值45～78 cm/s。

1.3.4 腦白質變性情況 采用 PhilipsGyroscan1.5T超導型MRI成像儀觀察兩組患者治療前后腦白質變性情況，采用標準頭部線圈，層厚5.5 mm，層距1.1 mm，自旋回波序列作橫斷矢狀面和冠狀面掃描。

1.3.5 不良反應 觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應。

2 結果

2.1 臨床療效 治療前兩組頭痛發作頻率、頭痛持續時間及頭痛嚴重程度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第4周比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療第8周比較，差異亦均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 腦電圖變化 兩組治療后α波頻率變慢率、δ波增多率及θ波增多率比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 顱底動脈血流速度異常率 兩組治療后大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈及基底動脈血流速度異常率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.4 腦白質變性情況 治療前普奈洛爾組有4例(8.9%)、托吡酯組有5例(11.1%)患者存在腦白質變性，治療后均無明顯變化。

2.5 不良反應 托吡酯組出現頭暈6例，肢體麻木5例，食欲減退5例，乏力、視物模糊2例，記憶力下降、嗜睡、焦慮、思維緩慢、惡心嘔吐、聽力下降、睡眠質量下降、咽喉痛、全身瘙癢各1例；部分患者同時存在上述2種及以上不良反應。普奈洛爾組出現疲勞5例，惡心5例，嗜睡失眠3例，感覺異常2例，味覺改變2例，厭食2例，記憶力減退1例。均未進行特殊處理。

表1 兩組治療前后臨床療效比較

注：*為u值

表2 兩組治療后腦電圖變化及顱底動脈血流速度異常率比較〔n(%)〕

3 討論

偏頭痛是一種常見的慢性血管神經紊亂性疾病，是一種多基因、受多因素影響的腦血管疾病[5]，目前其發病機制尚未明確，比較流行的有血管源學說[6]、神經元學說等[7]，部分偏頭痛患者顱腦MRI檢查可見腦白質變性。偏頭痛以頭痛為主要臨床癥狀，主要與血管舒縮功能障礙，顱內小動脈收縮引起顱內外較大動脈發生反應性擴張及顱內外血管舒縮功能障礙、各種原因引起的血管活性物質、神經遞質改變有關。偏頭痛還與腦神經興奮性增加、離子通道異常、皮質擴散性抑制、中樞疼痛處理通路障礙、神經遞質系統異常等密切相關。

托吡酯是一種自然態單糖右旋硫化物，易通過血-腦脊液屏障，預防偏頭痛的主要機制是阻滯L型高電壓依賴性Na+通道，從而減少癲癇樣放電。托吡酯是一種新型廣譜抗癲癇藥物，與傳統抗癲癇藥物相比，療效更高，毒性更小[8]。偏頭痛是慢性神經血管紊亂性疾病，具有重復性、發作性、刻板性、伴有先兆、發作期腦電圖變化等特點，可能與癲癇存在相同的發病機制[9]。近年研究表明，托吡酯能有效地預防偏頭痛發作，本研究對托吡酯預防偏頭痛發作的臨床療效進行全面評價，探討其對偏頭痛患者腦血管病變和神經元放電的影響。

動物實驗證實，托吡酯對誘導癲癇的成年雄性大鼠具有減少海馬區神經元損傷，尤其是對海馬CA1區損傷的作用，給予更高劑量的托吡酯能夠保護海馬CA3區神經元[10]。偏頭痛與癲癇在臨床表現、藥理學反應方面具有許多相似之處，大量臨床實踐證實，許多抗癲癇藥物也有預防偏頭痛發作的作用。托吡酯在各型癲癇的治療上也取得了良好療效，但用于治療偏頭痛發作的作用機制尚未完全闡明，其可能的作用機制為：(1)維持機體內穩態以抑制電壓門控Na+通道；(2)增加γ-氨基丁酸(GABA)受體介導的Cl-內流；(3)阻斷谷氨酸介導的神經傳遞；(4)抑制高電壓激活的Ca2+通道；(5)調節三叉神經血管的信號傳遞[9]。

本研究結果顯示，經托吡酯或普萘洛爾治療后，偏頭痛患者頭痛發作情況明顯改善，而托吡酯組患者頭痛發作頻率、頭痛持續時間及頭痛改善程度明顯優于普萘洛爾組，且托吡酯患者患者腦電圖癲癇樣放電明顯改善。兩組顱底動脈血流速度異常率比較，差異均無顯著性，治療前后腦白質變性均無明顯變化，表明托吡酯對腦血管影響較小。不良反應方面，兩組均出現不同程度的不良反應，但患者可耐受，未進行特殊處理。

綜上所述，托吡酯用于治療偏頭痛安全有效，可改善患者腦電圖癲癇樣放電，對腦血管影響較小，不良反應較輕，值得臨床推廣應用。

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3 Silberstein SD，Neto W，Schmitt J，et al.Topiramate in migraine prevention：results of a large controlled trial[J].Arch Neurol，2004，61(4)：490.

4 馮應琨.臨床腦電圖學[M].北京：人民衛生出版社，1980：58-63.

5 潘耀新，蒙蘭青.偏頭痛患者血栓前狀態的研究[J].中國全科醫學，2010，13(2)：537.

6 Goadsby PJ.Pathophysiology of migraine：a disease of the brain//Goadsby PJ，Silberstein SD.Headache[M].New York：Butterworth-Heinemann Press，1997：5-18.

7 Ganji S，Hellman S，Stagg S，et al.Episodic coma due to acute basilarartery migraine：correlation of EEG and brainstem auditory evoked potential patterns[J].Clin Electroencephalogy，1993，24(1)：44.

8 周永生.托吡酯預防性治療偏頭痛的臨床效果分析 [J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(4)：692.

9 胡益民，呂瑩，張新慶，等.托吡酯預防偏頭痛——Meta分析[J].國際病理科學與臨床雜志，2009，29(5)：374-377.

10 劉姜冰，石靜萍，趙薛旭.托吡酯神經保護作用的研究進展[J].臨床神經病學雜志，2005，18(4)：317-318.