類風濕關節炎并發肺間質纖維化的相關因素研究

李宗英，王俊祥

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因不明的，以對稱性、慢性、進行性多關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，除關節癥狀外，病變可累及全身多個器官。其中，肺間質纖維化(interstitial pulmonary fibrosis，IPF)是RA常見的關節外表現，如何對IPF進行早期診斷和治療是影響RA患者預后的重要因素。本文通過回顧性分析345例RA患者的臨床資料，按是否并發IPF對患者進行分組，探討IPF在RA患者中的發生率、RA并發IPF的臨床特征及相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年 6月—2012年4月河北醫科大學第三醫院風濕免疫科收治的345例RA患者，均符合1987年美國風濕病學會(American Rheumatism Institute，ACR)修訂的RA診斷標準或ACR/歐洲抗風濕病聯盟(The European League Against Rheumatism,EULAR) 2009年RA診斷標準。所有患者進行肺部高分辨率CT(HRCT)檢查，依據影像學改變，按是否合并IPF將患者分為兩組：合并IPF組(RA-IPF組)和不合并IPF組(單純RA組)。IPF診斷參照2000年美國胸科協會/歐洲呼吸協會(ATS/ARS)提出的IPF診斷標準。排除下列疾病者：(1)合并其他肺病，如肺部感染、肺結核、慢性阻塞性肺部疾病、支氣管擴張、肺部腫瘤等；(2)塵肺、吸入有機物引起的肺間質疾病；(3)存在慢性心、肝、腎功能不全；(4)長期服用某些導致肺纖維化的藥物；(5)合并干燥綜合征等其他結締組織病。

1.2 方法 回顧性分析345例RA患者的臨床資料，探討RA-IPF組和單純RA組患者臨床指標間的差異，包括性別、年齡、發病年齡、病程、吸煙史、既往用藥史、疾病活動指數(disease activity score in 28 joints，DAS28)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸抗體(抗-CCP抗體)、C反應蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)、紅細胞沉降率(ESR)等17個變量。然后以各臨床指標作為暴露因素，分析各因素暴露與否與RA患者并發IPF的關聯，計算各暴露因素的優勢比(OR值)及其95%可信區間(CI)。其中根據CRP水平將患者分為低組(CRP<8 mg/L)、中組(CRP 8～24 mg/L)、高組(CRP>24 mg/L)；根據ESR分為低組(ESR<20 mm/h)、中組(ESR 20～60 mm/h)、高組(ESR>60 mm/h)；根據抗-CCP抗體滴度分為低組(抗-CCP抗體<25 RU/ml)、中組(抗-CCP抗體 25～75 RU/ml)、高組(抗-CCP抗體>75 RU/ml)；根據RF水平分為低組(RF<20 U/ml)、中組(RF 20～60 U/ml)、高組(RF>60 U/ml)；根據DAS28分為0組(DAS28<2.6)、1組(DAS28 2.6～3.2)、2組(DAS28 3.3～5.1)、3組(DAS28>5.1)。

2 結果

2.1 RA并發IPF患者的臨床特點 依據肺CT影像學結果，345例RA患者中60例(17.39%)存在IPF，大多數患者無明顯呼吸系統癥狀，呼吸道癥狀主要表現為干咳和氣短，以活動后明顯；38例患者雙下肺可聞及爆裂音；60例患者無杵狀指(趾)。HRCT影像學常見小葉間隔增厚、毛玻璃樣改變、蜂窩狀改變及網狀結節狀改變，病變以雙下肺受累為主，其中小葉間隔增厚及網狀結節狀陰影為最主要的CT征象。

2.2 RA-IPF組和單純RA組患者一般臨床資料比較 兩組患者性別構成、吸煙史、年齡、發病年齡比較，差異有統計學意義(P<0.01)；而兩組男性患者吸煙史、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.3 RA-IPF組和單純RA組患者實驗室檢查指標比較 兩組患者RF、抗-CCP抗體、CRP水平及骨破壞發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；而兩組患者ESR、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性率、ANA陽性率及DAS28比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 RA-IPF組和單純RA組患者一般臨床資料比較

Table1 Comparison of the demographic data between RA-IPF group and non-IPF group

組別例數性別(男/女)吸煙史(有/無)男性吸煙史(有/無)年齡(x±s,歲)發病年齡(x±s,歲)病程〔M(QR),年〕RA-IPF組 60 24/3612/4811/1359.1±11.154.4±13.62.0(9.6)單純RA組28556/22917/26816/4050.2±13.846.3±14.11.5(4.6)檢驗統計量值11.52512.6812.239-4.696*-4.043*-1.541△P值0.0010.0000.1350.0000.0000.123

注：*為t值，△為Z值，余檢驗統計量值為χ2值

表2 RA-IPF組和單純RA組患者實驗室檢查指標比較

注：RF=類風濕因子，抗-CCP抗體=抗環瓜氨酸抗體，CRP=C反應蛋白，ESR=紅細胞沉降率，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，ANA=抗核抗體，DAS28=疾病活動指數；*為t值，△為Z值，余檢驗統計量值為χ2值

2.4 RA-IPF組和單純RA組患者既往用藥情況比較 兩組患者甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、糖皮質激素、雷公藤以及中藥的用藥情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)。

2.5 RA患者各臨床指標與是否并發IPF的關聯強度 結果顯示，男性、吸煙史、發生骨破壞、高齡(≥60歲)、發病年齡較大(≥50歲)、病程長(≥5年)、高CRP(>24 mg/L)、高滴度的抗-CCP抗體(≥75 RU/ml)和RF(>60 U/ml)、疾病中、重度活動(即DAS 28 3.3～5.1，DAS 28>5.1)的RA患者并發IPF的風險增加，差異有統計學意義(見表4)。

表3 RA-IPF組和單純RA組患者既往用藥情況比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of medications between RA-IPF group and non-IPF group

組別例數甲氨蝶呤來氟米特糖皮質激素雷公藤中藥RA-IPF組 60 2(3.3) 7(11.7) 17(28.3) 6(10.0) 27(45.0) 單純RA組28523(8.9)32(12.4)50(17.5)18(6.3)115(40.3)χ2值1.0250.0103.6870.5480.442P值0.3110.9220.0550.4590.506

表4 RA-IPF組和單純RA組各暴露因素的優勢比及其95%CI

注：-RF(中組與低組)由于RA-IPF計數為0，故無法統計

3 討論

RA是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫性疾病，我國大陸地區RA患病率為0.20%～0.36%。本病主要表現為以雙手和腕關節等小關節受累為主的對稱性、持續性多關節炎，并出現關節軟骨和骨破壞，最終可導致關節畸形和功能喪失。RA患者除關節癥狀外，病變還可累及皮膚、眼、心臟、肺等多個器官[1]；關節外的基本病理改變為血管炎。肺臟有豐富的結締組織和血液供應，是經常受累的器官之一，肺部病變可表現為間質性肺病、類風濕結節、胸膜肥厚[2]等。肺間質病變分為原發性與繼發性，許多全身性疾病均可繼發肺間質病變，其中彌漫性結締組織病如系統性紅斑狼瘡、RA、多發性肌炎、皮肌炎、系統性硬化癥、原發性干燥綜合征等均在肺臟表現出各自的臨床特點[3]。ATS/ARS一致認為，特發性間質性肺炎的分型也可以應用于結締組織病并發的IPF[4]。RA并發IPF的早期呼吸系統癥狀常不明顯，容易被忽略。肺活檢是診斷RA并發IPF的金標準，但患者依從性較差，故影像學檢查仍是RA并發IPF的主要手段。HRCT的應用顯著提高了RA并發IPF的早期診斷率，已成為RA并發IPF早期診斷的重要手段[5]。

RA并發IPF在RA患者中的發生率報道不一[1，6]，本研究顯示RA患者中17.39%并發IPF。RA并發IPF的發病機制尚未清楚，可能與遺傳因素、免疫損傷、使用抗風濕藥物等有關。研究顯示，老年、吸煙、男性、病情活動、病程、RF以及抗并發CCP抗體滴度可能與RA肺病變有關[7-12]。類風濕以女性多發，男女患病比例約為1∶3，但RA并發IPF以男性更常見[7]。本研究結果顯示，RA并發IPF患者男性構成比、吸煙率均顯著高于單純RA患者。考慮到吸煙者幾乎均為男性，進一步就吸煙對男性RA患者并發IPF的影響進行統計分析，發現RA并發IPF患者中男性吸煙率與單純RA患者比較無顯著差異。分析原因可能為本研究樣本量相對較小，入組男性吸煙者僅27例，故未達到統計學差異。RA可發生于任何年齡，以30～50歲為發病的高峰。本研究結果顯示RA并發IPF患者中年齡及發病年齡顯著高于單純RA患者，與國外報道一致[7-8]。

既往研究發現RF陽性者更易并發IPF[9]，本研究也發現RA并發IPF患者RF、抗-CCP抗體的滴度及CRP水平均顯著高于單純RA患者，提示IPF的發生與患者疾病活動度相關。而其他反應病情活動的指標——ESR、DAS28在RA并發IPF組及單純RA組間無顯著差異，其原因可能與本研究中患者疾病活動指數總體偏高及ESR、DAS28影響因素較多有關。乙肝病毒感染引起機體免疫紊亂產生較多的自身抗體，可使RF產生增多，導致血清RF陽性率增高，然而乙肝病毒感染是否影響RA并發IPF的發生，尚未見報道。本研究比較兩組患者HBsAg陽性率，發現無顯著差異。同時本研究結果顯示RA并發IPF患者骨破壞發生率顯著高于單純RA患者，但兩組ANA陽性率間無顯著差異。

藥物是導致肺間質病變的重要病因之一，既往有研究認為治療RA常用的慢作用藥物如甲氨蝶呤、來氟米特等均存在致IPF的作用[13]。本研究結果顯示，RA并發IPF患者與單純RA患者甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤等用藥史間無顯著差異，考慮與本研究樣本量較小有關，故還需進行大樣本前瞻性研究明確上述藥物是否能引起IPF。另外，本研究發現RA并發IPF患者和單純RA患者糖皮質激素用藥史間差異接近統計學意義，原因可能為一方面并發IPF患者病情重，有更多患者會使用激素；另一方面，糖皮質激素是目前治療IPF的常用藥物。

各暴露因素的OR值比較結果顯示男性、吸煙史、發生骨破壞、高齡(≥60歲)、發病年齡較大(≥50歲)、病程長(≥5年)、高CRP(≥24 mg/L)、高滴度的抗-CCP抗體(≥75 RU/ml)和RF(>60 U/ml)、疾病中度及重度活動的RA患者并發IPF的風險增加，尤其要警惕高齡、有吸煙史的男性RA患者，其原因可能為老年患者有更多機會接觸致IPF的因素，吸煙可降低肺的免疫防御能力，進一步促進了IPF的發生[12]。

IPF是RA常見且嚴重的并發癥，嚴重影響患者生存率[7]，并且RA并發IPF患者早期呼吸系統癥狀常不明顯，因此臨床醫師容易忽略，錯過了早期診治的最佳時期。故應該對RA患者盡早做肺HRCT、肺功能測定等檢查，尤其是男性、高齡、有吸煙史、高CRP、表達高滴度抗-CCP抗體和RF的患者，以期早期診治。

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