不同時間服用復方利血平氨苯喋啶片對非杓型原發性高血壓患者血壓節律和24小時動態血壓的影響研究

荊 珊，王鴻懿，孫寧玲，復方利血平氨苯蝶啶片研究協作組

國內外研究表明，與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者的夜間血壓未能充分降低[1]，而這些患者的靶器官損害更嚴重且更易發生心血管事件。非杓型高血壓的患病率尚不確定，約6%～10%的高血壓患者為非杓型高血壓患者。目前，對于杓型和非杓型高血壓的定義及其診斷結果的可重復性尚有一些爭議， 但任何能使非杓型高血壓患者夜間血壓降到正常范圍又能糾正血壓節律的治療均有臨床意義。本研究探討不同時間服用復方利血平氨苯蝶啶片(0號)對非杓型原發性高血壓患者血壓節律和24 h動態血壓的影響，現分析如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準 根據中國高血壓防治指南2005年修訂版的診斷標準[2]診斷為輕中度原發性高血壓的患者；年齡30～80歲；動態血壓監測平均血壓>120/75 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)，且血壓曲線為非杓型；自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 病例排除標準 繼發性高血壓，明確合并急性冠脈綜合征、半年內發生過腦血管疾病，有嚴重的肝腎功能損傷及其他系統嚴重疾病，低鉀血癥，消化性潰瘍，痛風，已經服用半年以上的中樞神經降壓藥物或大劑量利尿劑，有明確的抑郁癥、焦慮癥，因酗酒、癡呆等原因不能配合者，或其他研究者認為不適宜入選的情況。

1.3 臨床資料 采用多中心、開放性臨床研究，2007—2010年在遼寧省人民醫院、鄭州大學第一附屬醫院、北京市昌平區醫院、山東省文登市立醫院、臨沂市人民醫院、滄州市中心醫院、河北省人民醫院、涼山州第一人民醫院和南昌大學第二附屬醫院9家單位收集符合上述入選標準的病例為研究對象。

1.4 研究方法 采用隨機化編碼表將患者分為早晨服藥組和晚上服藥組。兩組均給予復方利血平氨苯喋啶片(北京雙鶴藥業股份有限公司生產)1片/次，1次/d，連續服用6個月。治療后1、2、3、4、5、6個月時進行診室訪視，測量診室偶測血壓及心率。如血壓未達標，可聯合鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等抗高血壓藥物(利尿劑除外)治療。治療結束時(治療后6個月時)進行動態血壓監測(ABPM)。

ABPM：選用美國太空實驗室生產的Spacelabs 90207記錄盒。檢測方法為6:00～22:00每隔30 min和22:00～6:00每隔60 min各自動測量1次血壓和心率。每次測量時間為24 ～25 h，保證80%以上的測量結果為有效數據。計算24 h平均收縮壓和舒張壓(24 hMSBP和24 hMDBP)、白天平均收縮壓和舒張壓(dMSBP和dMDBP)、夜間平均收縮壓和舒張壓(nMSBP和nMDBP)。非杓型血壓的定義：根據1990年柏林自動血壓監測會議提出的夜間平均血壓下降程度<白天平均血壓的10%為非杓型血壓，>10%為杓型血壓。

1.5 血壓達標標準 指受試者的血壓SBP/DBP<140 mm Hg/90 mm Hg。

2 結果

2.1 基線情況 共納入461例非杓型高血壓患者，其中男246例(53.4%)，女215例(46.6%)。早晨服藥組230例，晚上服藥組231例(1例分組后未發藥，退出研究)。兩組患者的年齡、性別、體質量、身高、體質指數(BMI)間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 診室偶測血壓的變化 兩組治療前和治療后各時間點SBP和DBP水平比較，差異有統計學意義(SBP：F總=98.549，P=0.000；F組間=0.007，P=0.954；F時間=373.915，P=0.000；DBP：F總=53.564，P=0.000；F組間=0.220，P=0.639，F時間=179.925，P=0.000)；其中組間差異無統計學意義(P>0.05)，組內各時間點SBP和DBP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組治療前和治療后不同時間點血壓比較

注：與組內治療前比較，*P<0.05；與晚上服藥組比較，△P>0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

2.3 治療后血壓達標情況 治療6個月后早晨服藥組的達標率為91.8%(202/220)，晚上服藥組的達標率91.5%(206/225)。

2.4 動態血壓和血壓節律的變化

2.4.1 血壓節律的變化 治療后，190例(50.9%)患者血壓晝夜節律由非杓型改變為杓型，其中早晨服藥組有104例(55.6%，104/187)，晚上服藥組有86例(46.2%，86/186)。兩組血壓晝夜節律轉變率間差異無統計學意義(χ2=1.712，P>0.05)。

2.4.2 動態血壓的變化 治療前，早晨服藥組194例和晚上服藥組195例完成動態血壓監測；治療后，早晨服藥組184例和晚上服藥組183例完成動態血壓監測。兩組完成動態血壓監測的患者治療前24 hMSBP、dMSBP、nMSBP、24 hMDBP、dMDBP和nMDBP水平間差異無統計學意義(P>0.05)；治療后各指標水平間差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后各指標均較組內治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后24 h動態血壓水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；24 hMSBP=24 h平均收縮壓，dMSBP=白天平均收縮壓，nMSBP=夜間平均收縮壓，24 hMDBP=24 h平均舒張壓，dMDBP=白天平均舒張壓，nMDBP=夜間平均舒張壓

3 討論

高血壓的靶器官損害程度常與血壓控制不良有關，同時血壓的波動性及血壓晝夜節律的異常參與血壓的控制不良過程。血壓波動、晝夜節律異常的患者發生心血管疾病的危險性顯著增加。夜間平均血壓下降幅度不足10%(非杓型血壓)時，心、腦、腎等靶器官受損的機會及嚴重程度明顯增加[3-5]。非杓型血壓的發生機制通常由多種原因合并引起[6]，但對于這部分患者在治療中采用藥物改善血壓節律仍是一種主要的手段。復方利血平氨苯喋啶片通過基礎降壓、協同降壓和中樞神經調節，使降壓作用相加或起到協同作用，從而減輕了不良反應，在臨床上廣泛應用。本研究主要觀察早晨和晚上不同服藥時間對非杓型原發性高血壓患者血壓節律和24 h動態血壓的影響。

本研究治療6個月后的結果顯示，復方利血平氨苯喋啶片降壓療效明顯，早晨服藥者和晚上服藥者的診室偶側血壓均較治療前明顯降低，但兩組治療后不同時間點SBP和DBP組間比較均無明顯差異，提示服藥時間對血壓下降程度的影響較小。兩組動態血壓監測的數據表明：早晨和晚上服藥均能明顯降低24 hMSBP、dMSBP、nMSBP、24 hMDBP、dMDBP和nMDBP；且上述指標組間比較均無明顯差異，但治療后血壓水平均較治療前明顯降低，表明早晨和晚上服藥均能有效降低血壓。

研究期間，經醫生系統隨訪和及時調整抗高血壓藥物，治療后兩組血壓均能很好達標；在調整血壓節律方面，共有190例非杓型患者治療后血壓節律變為杓型，其中早晨服藥組有104例患者血壓晝夜節律由非杓型改變為杓型，晚上服藥組有86例，兩組血壓節律轉變率間無明顯差異，提示血壓節律的改變與服藥時間無關，推測可能與血壓是否達標有關。同時，本研究顯示晝夜節律異常者經過積極降壓治療血壓達標后部分患者能恢復正常節律。因此，血壓達標不僅能影響血壓水平，同樣能改變血壓整體節律。

美國高血壓指南(JNC-7)[7]根據2000年以后多項大規模臨床試驗的結果提出小劑量的利血平(0.05～0.25 mg/d)與利尿劑聯合使用時安全有效，并將利血平作為抗高血壓的備選藥物之一。但目前我國對利血平的應用仍持保留態度，在我國的高血壓指南中未對其做特殊說明。另有一些研究表明，復方利血平氨苯喋啶片在降壓療效、血壓變異性、平滑指數、血壓晝夜節律等反映降壓平穩性的指標測定結果上均不劣于經典對照藥物氨氯地平[8-10]，但目前復方利血平氨苯喋啶片在逆轉靶器官損傷方面的研究還較少。

我國高血壓患者中約有70%屬于低收入人群，而許多長效降壓藥價格偏高[11-12]，復方利血平氨苯喋啶片在長效降壓制劑中價格相對低廉，更適合我國大多數基層患者。總之，復方利血平氨苯喋啶片是一種有效的抗高血壓藥物，降低血壓的同時可糾正部分患者的血壓節律，有可能減少患者心腦血管事件的發生。

志謝：復方利血平氨苯蝶啶片研究協作組：孫寧玲、荊珊、王鴻懿(北京大學人民醫院)；劉瑩(遼寧省人民醫院)；黃振文(鄭州大學第一附屬醫院)；孫禮玲(北京市昌平區醫院)；趙錦國(山東省文登市立醫院)；魏延津(臨沂市人民醫院)；張軍(滄州市中心醫院)；谷劍(河北省人民醫院)；陳積慶(涼山州第一人民醫院)；程曉曙(南昌大學第二附屬醫院)

1 Seo WS,Oh HS.The circadian rhythms of blood pressure and heart rate in the hypertensive subjects:dippers and non-dippers[J].Yonsei Med J,2002,43(3):320-328.

2 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南(2005修訂版)[J].高血壓雜志,2005,13(增刊).

3 Turfaner N,Karter Y,Curgunlu A,et al.Blunted nocturnal fall of blood pressure in isolated clinical hypertension [J].Swiss Med Wkly,2009,139(17-18):251-255.

4 Soylu A,Duzenli MA,Yazici M,et al.The effect of non-dipping blood pressure patterns on cardiac structural changes and left ventricular diastolic functions in normotensives [J].Echocardiography,2009,26(4):378-387.

5 Rekhviashvili A,Tsinamdzgvrishvili B,Chkhetia M,et al.Relationship of 24-hour blood pressure rhythm with endothelial function and blood rheology[J].Georgian Med News,2008(159):21-26.

6 Kanbay M,Turgut F,Uyar ME,et al.Causes and mechanisms of non-dipping hypertension [J].Clin Exp Hypertens,2008,30(7):585-597.

7 Chobanianav,Bakrisg L,Black HR,et al.The seventh report of the joint national committee-prevention,evaluation,and treatment of high blood pressure.The JNC7 report[J].JAMA,2003,289(2):560-572.

8 孫寧玲,吳彥,洪昭光，等.北京降壓0號與氨氯地平治療原發性高血壓的臨床對比試驗[J].中國臨床藥理學雜志,2002,18(3):171-173.

9 田志明,張海鋒.北京降壓0號對高血壓患者血壓平滑指數和變異性的影響[J].長江大學學報：自然科學版,2005,2(12):380-381.

10 田志明,韓建平,張鑒.北京降壓0號對高血壓患者血壓晝夜節律的影響[J].長江大學學報：自然科學版,2006,3(4) :262-263.

11 翁珊君，嚴巧波，徐振華.“基藥”制度下我院的降壓藥物利用分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(3)：445.

12 付偉.高血壓患者300例降壓藥應用分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2010，18(7)：904.