冠心病合并2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病發病率及危險因素研究

李慶祥，張 瑩，張新勇，朱小玲，白樹功

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種病變主體在肝小葉、以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化等3種主要類型。NAFLD常與胰島素抵抗、糖耐量降低或糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖、高尿酸血癥、膽結石等多種代謝性疾病并存，2004年美國臨床內分泌醫師學會(AACE)提出的代謝綜合征定義中已將NAFLD作為代謝綜合征的條件，是胰島素抵抗在肝臟的表現[1]。本研究探討冠心病合并2型糖尿病患者NAFLD的發病率及危險因素，為臨床防治提供科學的理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年5月—2011年7月北京安貞醫院心肺血管疾病搶救中心病房住院患者為研究對象，均接受冠狀動脈造影確診為冠心病；均合并2型糖尿病；入院期間均進行空腹肝膽超聲檢查。病例排除標準：酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型和丙型)、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等疾病者；除外藥物(他莫昔芬、碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質激素等)、全胃腸外營養、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥等可導致脂肪肝的情況者；肝臟惡性腫瘤、感染和膽管疾病者；過量酒精攝入者〔指飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)〕。

1.2 診斷標準 (1)冠心病：冠狀動脈狹窄程度以直徑法表示，即左前降支、左回旋支及右冠狀動脈中任一支血管內徑減少≥50%。根據狹窄動脈累及分支分為單支、雙支和三支病變，左冠狀動脈主干狹窄≥50%歸為雙支病變，大的分支血管對角支、鈍緣支、左室后支分別歸類于相應主支中。(2)高血壓：以《中國高血壓防治指南》(2005年修訂版)為診斷標準，即收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg為高血壓。排除由腎臟等其他基礎疾病引起的繼發性高血壓。(3)2型糖尿病：參照1999年世界衛生組織的診斷標準:糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FBG)水平≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。(4)NAFLD：肝臟超聲檢查具備以下腹部超聲表現中的兩項或兩項以上者為彌漫性脂肪肝：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。脂肪肝輕重程度根據腹部CT診斷：脂肪肝的依據為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比<1.0。其中，肝/脾CT比值>0.7但<1.0者為輕度，>0.5且≤0.7者為中度，≤0.5者為重度脂肪肝[2]。

1.3 觀察指標 所有患者記錄年齡、性別、血壓、吸煙史及高血壓、高脂血癥、糖尿病病史，并進行常規血液檢查,使用全自動生化分析儀進行生化指標檢測，包括血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕、肝功能〔總蛋白、清蛋白、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)〕、腎功能(尿素氮、肌酐)及FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

冠狀動脈造影：所有患者造影前2天口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷(波立維或者泰嘉)75 mg/d。以Seldinger法自股動脈內插入動脈鞘，并注入肝素3 000 U。以標準Jukins法行選擇性左、右冠狀動脈造影；或以Seldinger法穿刺左、右橈動脈插入6F橈動脈鞘(Terumo)，5F左、右冠狀動脈共用導管行左、右冠狀動脈造影，確認冠狀動脈病變。由2名經驗豐富的放射科醫師獨立盲法閱片，目測并以計算機定量分析法測定冠狀動脈病變程度。

2 結果

2.1 臨床資料 共入選冠心病伴2型糖尿病患者280例，其中男201例，女79例；年齡29～80歲，平均(50.6±12.6)歲；糖尿病病程為1～30年，平均(5.6±5.1)年。冠狀動脈單支病變102例(36.4%)，雙支病變82例(29.3%)，三支病變96例(34.2%)。19例(6.8%)為左主干病變。非NAFLD患者102例(36.4%)，NAFLD患者 178例(63.6%，輕度NAFLD 86例，中度NAFLD 43例，重度NAFLD 49例)。

2.2 NAFLD組和非NAFLD組臨床指標比較 NAFLD組患者ALT和AST水平均高于非NAFLD組，差異有統計學意義(P<0.05)；年齡、性別、吸煙率、體質指數(BMI)、糖尿病病程、收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、肌酐水平與非NAFLD患者比較，差異均無統計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 NAFLD組和非NAFLD組患者臨床指標比較

注：*為χ2值；BMI=體質指數；FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C高密度脂蛋白膽固醇，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶

19例左主干病變中有17例(89.5%)檢出患有NAFLD，其NAFLD發病率明顯高于其他血管病變者(161/261,61.7%)，差異有統計學意義(χ2=5.905，P=0.01)。

2.4 NAFLD患者NAFLD嚴重程度與冠狀動脈病變程度的關系 由于病例數相對較少，將中度和重度NAFLD合并為一組，冠狀動脈雙支病變和三支病變歸為多支病變組。NAFLD組中中重度NAFLD患者的多支病變率高于輕度者，差異有統計學意義(χ2=10.317，P<0.01，見表3)。

表2 NAFLD與冠狀動脈病變程度的關系〔n(%)〕

Table2 The relationship between NAFLD and severity of coronary artery lesions

病變程度例數NAFLD非NAFLD單支病變10256(54.9)46(45.1)雙支病變 82 53(64.6)29(35.4)三支病變 96 69(71.9)27(28.1)

表3 NAFLD嚴重程度與冠狀動脈病變程度的關系〔n(%)〕

Table3 The relationship between the severity of NAFLD and the extent of coronary artery lesions

病變程度例數單支病變多支病變輕度8637(40.2)49(48.4)中重度9219(30.4)73(29.6)

2.5 冠心病合并2型糖尿病患者發生NAFLD的危險因素分析 將年齡、性別、高血壓、糖尿病病程、吸煙、FBG、TC、TG、BMI和冠狀動脈多支病變10個相關因素代入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示：冠心病多支病變是NAFLD的獨立危險因素，多支病變時NAFLD的發病危險是單支病變的1.735倍(χ2=4.187，P=0.02，見表4)。將左主干病變單獨代入模型時，在10個危險因素中只有左主干病變是NAFLD的獨立危險因素，左主干病變時NAFID的發病危險是非左主干病變的5.717倍〔χ2=5.088，95%CI(1.257,26.008)，P=0.02〕。

表4 冠心病合并2型糖尿病患者發生NAFLD的危險因素分析

Table4 Analysis of risk factors for NAFLD in coronary artery disease patients co-exist type 2 diabetes mellitus

變量偏回歸系數標準誤OR值95%CIP值年齡0.0150.1021.015(0.991,1.040)0.22性別-0.1360.3330.873(0.454,1.677)0.68高血壓-0.4660.2890.627(0.356,1.106)0.11糖尿病病程-0.0030.0020.997(0.993,1.001)0.19吸煙0.2590.2841.295(0.742,2.261)0.36TC-0.0350.1340.966(0.742,1.256)0.79TG0.0920.0681.097(0.961,1.252)0.17FBG-0.0360.9490.964(0.877,1.061)0.45BMI0.0080.0331.008(0.945,1.077)0.80冠心病多支:單支病變0.5510.2691.735(1.024,2.940)0.04

3 討論

近年來，隨著人們生活方式、飲食結構的改變和人口老齡化， NAFLD的患病率在我國呈逐漸增高的趨勢，已成為僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝臟損傷，與肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂有關，提示NAFLD與代謝綜合征密切相關，胰島素抵抗是代謝綜合征發病的中心環節。2型糖尿病患者合并NAFLD的比例顯著升高，張喜婷等[3]研究顯示，2型糖尿病患者合并NAFLD的發生率高達54.2%，提示NAFLD與2型糖尿病的關系十分密切。

目前被廣泛接受的NAFLD的發病機制理論是“二次打擊”假說，第一次“打擊”是胰島素抵抗，在此基礎上發生“第二次”打擊，即氧化應激和脂質過氧化反應，造成肝細胞損傷和炎癥反應，胰島素抵抗貫穿于“二次打擊”的始終。在NAFLD的發病過程中使炎性遞質和致動脈粥樣硬化的細胞因子分泌增加，而對NAFLD和動脈粥樣硬化起保護作用的脂聯素分泌卻減少[4]，促進了動脈粥樣硬化的發展。因此，對糖尿病合并冠心病患者的NAFLD發病研究具有重要的臨床意義。

Lu等[5]對560例2型糖尿病患者進行研究，結果發現NAFLD的發生率高達75.18%，NAFLD組冠心病的發生率升高，尤其在血漿ALT升高的男性患者。本研究入選冠心病伴2型糖尿病患者為研究對象，結果顯示NAFLD發生率為63.6%，略低于Lu等[5]的研究。在本研究中，NAFLD的發生率隨著冠狀動脈病變程度加重而增加，NAFLD組多支病變的發生率明顯高于非NAFLF組。 且左主干病變的NAFLD發生率明顯高于其他病變。從另一個側面反映了NAFLD與冠心病合并2型糖尿病患者的冠狀動脈嚴重程度相關。

本研究對冠心病合并2型糖尿病患者的NAFLD嚴重程度與冠狀動脈病變程度進行分析，結果顯示中重度NAFLD患者多支病變發病率明顯多于輕度者提示在冠心病合并2型糖尿病的患者中，動脈粥樣硬化的程度與肝臟脂肪變性的嚴重程度相平行。肥胖是NAFLD的常見原因，流行病學研究提示肥胖與脂肪肝的關系較酒精與脂肪肝的關系更緊密，而且肥胖還可加劇酒精性肝病的損害程度，且這種影響獨立于遺傳背景。在本研究中，NAFLD組與非NAFLD組BMI無明顯差異。多因素Logistic回歸分析中，只有冠心病多支病變(或左主干病變)是NAFLD的獨立危險因素，與其他學者的研究結果不一致[5]，可能與本研究條件有限，只收集了患者的身高、體質量而沒有采集患者腰臀比的數據有關。

本研究也存在一定的局限性，由于數據來自于北京安貞醫院搶救中心病房的住院患者，入選的冠心病患者病情偏重，心肌梗死發病率高于來自其他心臟中心冠心病患者組成比率，可能會對結果造成影響。本研究數據來自于一家醫院的心臟中心，反映的NAFLD情況可能不能代表我國冠心病合并2型糖尿病患者的整體發生情況，還需要全國多中心的大規模臨床研究來確證。

總之，本研究的結果證實冠狀動脈多支病變、左主干病變是冠心病合并2型糖尿病患者NAFLD發生的重要危險因素。

1 范慧,張鵬睿,徐援.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗及心血管病變發生的關系研究[J].中國全科醫學，2011,14(1)：147-150.

2 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病的診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010，18(3)：163-166.

3 張喜婷，胡玲，王寧，等.2型糖尿病并發非酒精性脂肪肝的危險因素及其與糖尿病大血管病變的相關性研究[J].中國全科醫學，2011,15(4)：1332-1334.

4 Day CP.Steatohepatitis：a tale of two "hits"?[J].Gastroenterology，1998，114(4)：842-851.

5 Lu H，Zeng L，Liang B，et al.High prevalence of coronary heart disease in type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Med Res，2009，40(7)：571-575.