丙氨酰谷氨酰胺對非小細胞肺癌患者術后免疫功能的影響研究

白 悅，孫大強

肺癌患者多為中老年人,因為合并有腫瘤的異常生長與代謝，大多數患者術前就常有不同程度的免疫功能下降，再加上術后機體的分解及合成代謝增強，因此術后積極合理的營養支持對肺癌患者的恢復有重要的影響。近年來，丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Glu)注射液在改善胃腸道腫瘤患者術后免疫功能方面的作用已得到普遍認可，但對肺癌患者的相關研究報道較少。本研究通過對肺癌患者術后應用Ala-Glu注射液，旨在探討其在改善肺癌患者術后免疫功能的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011年2—6月收治的非小細胞肺癌(NSCLC)手術患者70例為研究對象，入選標準：(1)無肝腎功能不全、貧血、糖尿病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等代謝性疾病；(2) 近1個月未行化療、放療、免疫抑制劑、免疫增強劑、大量激素等治療；(3)入院前無長期禁食史；(4)術前無明顯感染，無明顯惡病質體征。排除標準：(1)未行手術切除；(2)術前存在肝腎功能不全。采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和試驗組，每組各35例，兩組患者性別構成、年齡、體質量、手術方式、手術時間、術中失血量及TNM分期比較，差異均無統計學意義(P>0.05,見表1)。

1.2 治療方法 所有患者術后給予同質飲食，試驗組術后第1～7天給予Ala-Glu注射〔 力太，每100 ml含N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20 g〕 0.5g·kg-1·d-1，靜脈滴注。

1.3 檢測指標 觀察患者術前1 d及術后第4、8天IgG、IgA、IgM、C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化。

2 結果

2.1 兩組手術前后體液免疫指標的變化 術前1 d、術后第4天、術后第8天對照組IgG、IgA、IgM、C4比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；試驗組IgG、IgA、IgM、C3、C4比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；術前1 d與術后第4天對照組和試驗組IgG、IgA、IgM、C4比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組間術前1 d及術后第4天IgG、IgA、IgM、C3、C4比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后第8天IgA、C3比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組手術前后細胞免疫指標的變化 術前1 d、術后第4天、術后第8天對照組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；試驗組CD4+、CD8+比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；術前1 d與術后第4天對照組CD3+、CD8+和試驗組CD8+比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組間術前1 d及術后第4天CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后第8天CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值，余檢驗統計量值為χ2值

表2 兩組手術前后體液免疫指標比較

注：與術前1 d比較，*P<0.05

表3 兩組手術前后細胞免疫指標比較

注：與術前1 d比較，*P<0.05

3 討論

很多腫瘤患者術前就存在不同程度的免疫功能降低，手術應激使機體分解代謝明顯高于合成代謝，體內各種免疫球蛋白分解大于合成，進一步加重術前已存在的免疫功能低下。因此，免疫功能的增強有助于改善腫瘤患者的愈后。谷氨酰胺(Glu)是人體內含量最豐富的條件非必需氨基酸，也是血漿和細胞內含量最豐富的游離氨基酸，在機體多種營養物質的新陳代謝中扮演著重要角色。由于腫瘤及手術應激對人體的消耗，再加上部分快速增殖細胞(如腸細胞和淋巴細胞)的快速增殖、分化及維持活性都需要Glu，造成機體對Glu的需要遠大于產生，組織和血液中的Glu水平可顯著降低，從而導致體內Glu的穩態失衡[1-2]。近年大量研究表明，Glu不僅能促進機體蛋白質的合成，而且能以特定的方式刺激免疫細胞增強應答功能，調控細胞因子的產生和釋放，減輕有害或過度的炎癥反應[3-4]。

人體正常免疫功能的維持需要體液免疫和細胞免疫的共同作用，評估人體體液免疫的主要指標有IgG、IgA、IgM、C3、C4，評估人體細胞免疫的主要指標有CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，因此對術前及術后上述指標的檢測及對比可對患者的免疫功能做出動態的評估。研究表明，對應激狀態的患者進行Glu強化治療,可以維持腸黏膜細胞的正常功能，保護腸黏膜屏障，減少細菌和內毒素易位，抑制輔助性T細胞(Th)相關細胞因子表達，并可能因此減少炎性遞質的產生和白細胞侵潤到組織，從而降低感染發生率，縮短術后住院時間[5-8]。體外實驗表明，Glu水平高低與淋巴細胞增殖和巨噬細胞吞噬能力密切相關[9-10]。Glu同時又是肝臟合成谷胱甘肽的原料，谷胱甘肽是體內的強還原劑，具有重要的抗氧化作用，參與清除由應激產生的氧自由基，抑制脂質過氧化反應，降低腸中丙二醛(MDA)水平，對于維持細胞膜及體內組織器官的穩定性具有重要作用,Glu通過增加谷胱甘肽的合成從而提高對肺損傷的保護作用，動物實驗也表明，攝入Glu增加大鼠體內谷胱甘肽過氧化酶含量，提高總的抗氧化能力[10-13]。

研究表明，胃腸道腫瘤患者術后給予Ala-Glu注射液支持治療，可提高患者術后IgG、IgA、IgM水平，可明顯改善胃腸道腫瘤患者術后的體液免疫功能[14]。本研究發現，術前1 d兩組患者IgG、IgA、IgM水平比較無差異，術后第4天兩組IgG、IgA、IgM水平均低于術前1 d，說明手術降低了兩組患者的體液免疫功能，其原因可能與手術的應激使免疫球蛋白消耗過多有關。由于術后分解代謝大于合成代謝，免疫球蛋白的本質屬于蛋白質，因此也有可能與術后營養不良導致的蛋白質合成不足有關。術后第8天試驗組IgA水平明顯高于對照組，說明添加Ala-Glu注射液能加速NSCLC患者術后IgA的合成，與對照組相比，試驗組在改善NSCLC患者術后體液免疫方面有比較明顯的優勢。術后第8天兩組IgG、lgM較術后第4天都有不同程度的回升，但兩組間比較無明顯差異，有可能與Ala-Glu注射液作用的時間過短或樣本數量偏小有關，因此免疫功能不能在短時間內恢復到術前水平。兩組患者術前1 d C3、C4水平比較無差異,但C3、C4水平均較人體參考值低，說明患者術前就處于免疫抑制狀態。在兩種不同營養支持到第8天時，試驗組C3水平明顯高于對照組，結果表明，添加Ala-Glu注射液能加速NSCLC患者術后C3的合成，在改善患者術后體液免疫功能方面優勢更加明顯。

有研究報道，經Ala-Glu注射液強化治療的胃腸道腫瘤患者術后體內CD3+、CD4+、CD8+水平明顯高于未添加Ala-Glu注射液的患者，由此可見，添加Ala-Glu注射液可改善胃腸道腫瘤患者術后的細胞免疫功能[15]。本研究發現，兩組患者術前1 d CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無差異，術后第4天兩組CD8+均低于術前1 d，提示手術降低了患者的細胞免疫功能。術后第8天試驗組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于對照組，結果表明，隨著兩種不同營養方案作用時間的延長，添加Ala-Glu注射液能加速NSCLC患者術后CD4+、CD8+的合成，與對照組相比，試驗組在改善患者術后細胞免疫功能方面有明顯的優勢。由于CD4+/CD8+的比值是估價機體內免疫平衡最有意義的參數，且不同疾病其數值不同，所以通過觀察CD4+/CD8+能更好的反映機體細胞免疫功能。本研究發現術后第8天兩組CD3+比較無差異，可能與Ala-Glu作用時間過短或研究樣本較小有關。

綜上所述，NSCLC患者術后靜脈給予Ala-Glu注射液可增強機體免疫功能，從而改善NSCLC患者術后的免疫功能，有利于患者術后康復。

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