利培酮微球治療精神分裂癥療效的臨床對(duì)照研究

秦國(guó)興，甘建光，田國(guó)強(qiáng)

組別例數(shù)治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月治療6個(gè)月試驗(yàn)組3486.3±14.541.4±9.837.8±8.136.6±7.9對(duì)照組3488.1±14.944.3±10.639.7±8.938.3±8.5

對(duì)于精神分裂癥的維持治療目前仍是擺在精神科醫(yī)生面前的一道難題，根據(jù)以往的資料，精神分裂癥患者出院后1年的用藥依從率僅為50%～60%[1-2]，而出院2年后的依從率降至25%左右，即使是新型抗精神病藥，也并沒(méi)有令人滿(mǎn)意的依從率[3]，而依從性差正是精神分裂癥復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因[4]。傳統(tǒng)的抗精神病藥長(zhǎng)效針劑在一定程度上可以提高治療的依從性，但長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)以及吸收和體內(nèi)貯存的不穩(wěn)定性限制了其臨床應(yīng)用[5]。注射用長(zhǎng)效利培酮微球是第1個(gè)上市的長(zhǎng)效新型抗精神病藥，它的出現(xiàn)給精神分裂癥的長(zhǎng)期維持治療提供了一種較好的選擇[6]。本研究采用配對(duì)的方法，對(duì)使用注射用長(zhǎng)效利培酮微球的精神分裂癥患者進(jìn)行了對(duì)照研究，以了解其療效和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，有基礎(chǔ)陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分且得分≥60分者，不限性別、年齡。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重軀體疾病；(2)合并其他精神病者。

1.2一般資料選取2007年1月—2009年9月我院就診的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者35例為試驗(yàn)組，其中男23例，女12例；年齡17～48歲，平均(29.6±8.5)歲；PANSS評(píng)分68～105分，平均(86.3±14.5)分。患者經(jīng)我院信息系統(tǒng)檢索及同事介紹，找出符合入組條件的患者，由于并非隨機(jī)分組，為盡量減少組間差異，采用配對(duì)設(shè)計(jì)。在每例符合以上條件的患者入組后，盡早找1例條件與之相近的患者入對(duì)照組，對(duì)照組要求與研究對(duì)象診斷相同、性別相同、年齡差異≤5歲，PANSS評(píng)分差異≤5分。對(duì)照組35例，其中男23例，女12例；年齡18～51歲，平均(28.1±9.1)歲；PANSS評(píng)分69～107分，平均(88.1±14.9)分。監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.3治療方法試驗(yàn)組入組前用藥情況：利培酮片23例(3～6 mg/d)，奧氮平片4例(15～25.0 mg/d)，喹硫平片4例(400～750 mg/d)，阿立哌唑片3例(15～25 mg/d)，氯氮平1例(200 mg/d)；對(duì)照組入組前用藥情況：利培酮片21例(4～6 mg/d)，奧氮平片5例(10～25 mg/d)，喹硫平片3例(400～800 mg/d)，阿立哌唑片3例(10～30 mg/d)，氯氮平3例(150～350 mg/d)。

試驗(yàn)組給予注射用長(zhǎng)效利培酮微球〔恒德，楊森大藥廠(美國(guó))生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20050597，25 mg/支、37.5 mg/支〕25 mg或37.5 mg肌肉注射，1次/2周，1周內(nèi)逐步停用其他抗精神病藥；對(duì)照組給予利培酮片(維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20010309，1 mg/片、2 mg/片)口服，1 mg，2次/d，1周內(nèi)逐步加至3～6 mg/d。兩組患者治療劑量由經(jīng)治醫(yī)師控制，研究者只負(fù)責(zé)對(duì)患者臨床情況進(jìn)行評(píng)定和記錄，不干預(yù)治療。

1.4療效及不良事件觀察分別在治療的2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行PANSS評(píng)分，對(duì)照其基礎(chǔ)評(píng)分，按PANSS評(píng)分減分率≥50%作為有效標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)臨床觀察和回顧性調(diào)查的方法了解患者在治療過(guò)程中發(fā)生的不良事件，估計(jì)其嚴(yán)重程度。

1.5研究中止標(biāo)準(zhǔn)(1)患者中止治療；(2)因不能耐受治療而需更換藥物者；(3)因病情不能控制而需合并使用其他抗精神病藥；(4)在病情已經(jīng)控制后再次復(fù)發(fā)住院，或研究者判定患者病情復(fù)發(fā)需更改治療方案。對(duì)前兩類(lèi)中止研究的患者按脫落處理，對(duì)后兩類(lèi)患者在中止研究時(shí)進(jìn)行最后1次PANSS評(píng)分，得分將按末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)作為該患者此后幾次測(cè)評(píng)的得分。

2　結(jié)果

2.1試驗(yàn)組患者有1例因經(jīng)濟(jì)原因自行中止治療(共治療5個(gè)月)，按脫落處理。對(duì)照組患者有2例因病情復(fù)發(fā)而中止研究(分別于治療3個(gè)月和5個(gè)月)，根據(jù)研究設(shè)計(jì)，共34對(duì)病例列入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

2.2兩組患者的用藥劑量2、4、6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組注射用長(zhǎng)效利培酮微球平均劑量分別為(31.2±7.0)mg/2周、(33.8±6.6)mg/2周、(30.2±7.0)mg/2周；對(duì)照組利培酮片平均劑量分別為(4.5±1.0)mg/d、(4.1±0.8)mg/d、(4.1±0.9)mg/d。

2.3兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較試驗(yàn)組及對(duì)照組患者治療前后不同時(shí)間PANSS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=53.34，P<0.01)；而兩組間PANSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.54，P>0.05)；其中試驗(yàn)組患者治療前與治療2、4、6個(gè)月時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為21.00、23.90和24.63,P<0.01)；對(duì)照組患者治療前與治療2、4、6個(gè)月時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為19.60、22.82和23.76,P<0.01，見(jiàn)表1)。

2.4兩組患者療效比較治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組有效31例，有效率為91.2%，無(wú)一例在病情控制后復(fù)發(fā)；對(duì)照組有效29例，復(fù)發(fā)2例，有效率為85.3%，兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.142，P=0.707)。

2.5兩組患者不良事件比較試驗(yàn)組16例(47.1%)發(fā)生不良事件，體質(zhì)量增加6例，乏力4例，體外系反應(yīng) 3例，便秘3例，月經(jīng)異常2例，嗜睡1例；對(duì)照組22例(64.7%)發(fā)生不良事件，體質(zhì)量增加10例，錐體外系反應(yīng)(EPS)7例，月經(jīng)異常4例，乏力3例，嗜睡2例，便秘2例，皮疹1例。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.15，P=0.14)。

3　討論

注射用長(zhǎng)效利培酮微球是利培酮的長(zhǎng)效制劑，采用基用聚合物將肽類(lèi)和小分子

藥物包裹起來(lái)形成微粒，加入水后制成混懸液。注射后，利培酮分3個(gè)階段釋放出來(lái)產(chǎn)生藥物作用，其藥理機(jī)制亦通過(guò)5-羥色胺和多巴胺平衡拮抗來(lái)產(chǎn)生抗精神病作用，與口服利培酮相比，肌內(nèi)注射時(shí)血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，波動(dòng)幅度較小，因而耐受性更佳[7]。

對(duì)注射用長(zhǎng)效利培酮微球的療效及安全性，國(guó)內(nèi)也曾有一些研究，寧布等[8]對(duì)用注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療3個(gè)月的患者進(jìn)行前瞻性觀察，共觀察9個(gè)月，結(jié)果入組41例無(wú)一例復(fù)發(fā)，且維持治療者均符合臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)。韓永華等[9]對(duì)40例患者采用注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療，觀察20周，結(jié)果顯示注射用長(zhǎng)效利培酮微球4周PANSS評(píng)分明顯下降，20周后PANSS評(píng)分減分率達(dá)到了86.1%。2項(xiàng)研究結(jié)果均提示了注射用利培酮微球的有效性和安全性，但2項(xiàng)研究均未設(shè)立對(duì)照組，因而其結(jié)果存在一定局限性。

本研究對(duì)35例肌肉注射注射用長(zhǎng)效利培酮微球的精神分裂癥患者進(jìn)行對(duì)照觀察，結(jié)果顯示自治療2個(gè)月起，2組PANSS評(píng)分均有明顯下降，表明注射用長(zhǎng)效利培酮微球與利培酮片對(duì)精神分裂癥療效肯定，在各時(shí)間點(diǎn)上，2組間PANSS評(píng)分無(wú)明顯差異，且治療后有效率也相似，表明注射用長(zhǎng)效利培酮微球與利培酮片具有同等的療效。本研究結(jié)果與上述2項(xiàng)研究相仿，表明注射用長(zhǎng)效利培酮微球療效值得肯定。

一般來(lái)說(shuō)，在平均血藥濃度相近時(shí)，長(zhǎng)效制劑由于血藥濃度波動(dòng)較小，相對(duì)于普通制劑不良反應(yīng)更小，耐受性更佳。從本研究數(shù)據(jù)來(lái)看，試驗(yàn)組的不良事件發(fā)生率相對(duì)較低，也印證這一點(diǎn)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量偏少有關(guān)。

由于長(zhǎng)效抗精神病藥針劑具有的強(qiáng)制性等優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上可以避免普通口服藥難以長(zhǎng)期監(jiān)督的缺陷，從而提高依從性，降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣使用。

本研究病例偏少，隨訪(fǎng)時(shí)間偏短，影響對(duì)復(fù)發(fā)率的研究結(jié)果，確切的結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

1宓為峰,鄒連勇,李梓萌,等.精神分裂癥患者用藥依從性及復(fù)發(fā)情況的調(diào)查[J].中華精神科雜志,2012,45(1):25-28.

2Sapra M，Vabia IV，Reyes PN，et al．Subjective reasons for adherence to psychotropic medication and associated factors among older adults with schizophrenia[J]．Schizophr Res,2008,106(2/3):348-355.

3劉增龍，崔利軍，蘇麗惠，等.經(jīng)絡(luò)氧療法聯(lián)合利培酮治療難治性精神分裂癥對(duì)照研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(2)：546.

4段武剛，曾德志，徐良雄，等.齊拉西酮和氯氮平治療女性精神分裂癥的療效比較[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16(6)：771-773.

5McEvoy JP.Risks versus benefits of different types of long-acting in jectable antipsychotics[J].J Clin Psychiatry,2006,67(Suppl 5):S15-S18.

6徐保鋒，婁淵敏，郭雅明.阿立哌唑與利培酮治療精神分裂癥的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(2)：287.

7田成華,司天梅,舒良.第一個(gè)長(zhǎng)效非典型抗精神病藥:注射用利培酮微球[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2004,23(10):723-725.

8寧布,劉向欣,全東明,等.注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療41例精神分裂癥患者臨床觀察[J].中國(guó)新藥雜志,2009,18(14):1316-1319.

9韓永華,閆俊,程嘉,等.注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療40例精神分裂癥療效與安全性研究[J].中國(guó)新藥雜志,2008,17(16):1429-1431.