替吉奧治療老年或功能狀態(tài)評分差晚期結(jié)直腸癌患者的療效觀察

張 彤，馬 曉，張 蕊

表1　替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌患者的毒副作用(例)

姑息性化療可提高晚期結(jié)直腸癌患者的生存質(zhì)量，延長其生存時間，但治療相關(guān)的毒副作用也給患者帶來一些不利的影響，少數(shù)患者會出現(xiàn)較嚴(yán)重的藥物毒性反應(yīng)，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀而延期甚至停止治療；極少數(shù)治療相關(guān)的毒副作用會加速患者的死亡[1]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)和意愿做出判斷，制定合適的治療策略，并在實(shí)施過程中嚴(yán)密觀察患者病情變化，以便及時進(jìn)行調(diào)整。目前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)直腸癌診療規(guī)范推薦的可用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物有：氟尿嘧啶或亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧及靶向藥物西妥昔單抗(推薦用于K-ras基因野生型患者)或貝伐珠單抗。我科近年來應(yīng)用替吉奧治療老年或功能狀態(tài)評分(ECOG)差的晚期結(jié)直腸癌患者，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2007年1月—2011年1月我科收治的晚期結(jié)直腸癌患者46例為研究對象，其中男32例，女14例；年齡47～75歲，中位年齡68歲；均經(jīng)組織病理學(xué)檢查或影像學(xué)檢查明確診斷，且不能進(jìn)行手術(shù)治療，或?yàn)樾g(shù)后復(fù)發(fā)患者，預(yù)計生存期>3個月。患者均有CT證實(shí)的轉(zhuǎn)移部位并至少有1個可測量的病灶；年齡>70歲且ECOG≤1分者29例，年齡≤70歲且ECOG>1分者17例；初治患者15例，復(fù)治患者31例。腫瘤原發(fā)部位：結(jié)腸28例，直腸18例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移35例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，肺轉(zhuǎn)移22例，盆腔轉(zhuǎn)移21例，骨轉(zhuǎn)移8例，腦轉(zhuǎn)移3例，皮下轉(zhuǎn)移2例。所有患者化療前血常規(guī)、心電圖基本正常，肝腎功能≤1.5倍參考值，無外周神經(jīng)疾病；簽署書面病情知情同意書和化療知情同意書。

1.2治療方法所有患者口服替吉奧30 mg/m2，2次/d，連續(xù)治療14 d后休息7 d，21 d為 1個化療周期，至少治療2 個化療周期。嚴(yán)密觀察患者化療過程中出現(xiàn)的毒副作用，當(dāng)患者外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)≤1.5×109/L或血小板計數(shù)≤75×109/L時，立即應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素11升血治療，必要時延遲化療，但不超過14 d；出現(xiàn)Ⅳ級外周血中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，Ⅳ級疲勞、腹瀉或黏膜反應(yīng)時，將替吉奧劑量減量25%，減量后再次出現(xiàn)Ⅳ級外周血中性粒細(xì)胞減少則終止治療；患者病情惡化或ECOG增加≥21 d，或患者不同意繼續(xù)治療，或患者出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用則終止化療。

1.3療效評價參考實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))，將患者療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)；客觀反應(yīng)率(ORR)為CR率+PR率，疾病控制率(DCR)為ORR+SD率。按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物毒副作用評價標(biāo)準(zhǔn)評價患者化療的毒副作用，分為0～Ⅳ級。疾病進(jìn)展時間(TTP)為化療開始至患者PD的時間；總生存時間(OS)為化療開始至患者死亡或末次隨訪的時間；1年生存率為化療開始至1年時生存患者例數(shù)占總觀察例數(shù)的比例。

1.4隨訪通過電話形式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2011-12-01。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier法計算患者中位TTP、中位OS、1年生存率及其95%CI。

2　結(jié)果

2.1療效本組46例患者均完成隨訪，無失訪病例，隨訪時間為3～35個月，中位隨訪時間19個月，均可評價療效。每例患者接受2～5個化療周期，中位4個化療周期，所有患者共接受182個化療周期。46例患者中CR 0例，PR 12例，SD 28例，PD 6例；ORR為26%，DCR為87%；中位TTP為5.3個月〔95%CI(3.1，8.9)，見圖1〕；中位OS為8.6 個月〔95%CI(5.1，11.3)，見圖2〕；1年生存率為26.1%〔95%CI(12.2%，45.3%)〕。

圖1替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌患者的TTP曲線(n=46)

Figure1Time to progression curve of oral S-1 in advanced colorectal cancer patients

圖2替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌患者的OS曲線(n=46)

Figure2Overall survival curve of oral S-1 in advanced colorectal cancer patients

2.2毒副作用46例患者中有1例患者出現(xiàn)Ⅳ級外周血中性粒細(xì)胞減少并伴有發(fā)熱，經(jīng)減少替吉奧劑量，應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子及廣譜強(qiáng)效抗生素后，3 d內(nèi)發(fā)熱得到控制，5 d內(nèi)外周血中性粒細(xì)胞恢復(fù)至參考范圍，此后未再出現(xiàn)Ⅳ級外周血中性粒細(xì)胞減少；有25例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ級血小板計數(shù)減少，應(yīng)用白介素11治療后恢復(fù)至參考范圍，其中2例推遲化療7 d；其他患者均出現(xiàn)不同程度的貧血、惡心或嘔吐、疲勞、厭食、脫發(fā)等(見表1)，未影響治療；無因毒副作用退出或終止治療者，無治療相關(guān)死亡者。

3　討論

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，近年來結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷升高，我國部分發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率較30年前增長了2倍多；在歐洲，約40%的結(jié)直腸癌患者年齡超過74歲[2]。氟尿嘧啶應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌化療的歷史超過40年，而20世紀(jì)80年代氟尿嘧啶修飾劑四氫葉酸鈣(FA)的出現(xiàn)，使氟尿嘧啶+亞葉酸鈣成為結(jié)直腸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。10年前，“伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣”和“奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣”方案因療效突出，被NCCN結(jié)直腸癌診療規(guī)范推薦為治療晚期結(jié)直腸癌的一線方案[3-7]。但這些方案的毒副作用發(fā)生率較高，反復(fù)應(yīng)用會增加患者感染和罹患血栓性疾病的機(jī)會，在老年或ECOG差的晚期結(jié)直腸癌患者中更為普遍，因?yàn)檫@類患者機(jī)體各個臟器的儲備能力下降，更容易受到化療藥物的影響而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑。替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざl(fā)揮抗腫瘤作用[8]；吉美嘧啶在二氫嘧啶脫氫酶作用下能夠抑制從替加氟釋放出來的氟尿嘧啶的分解代謝，提高氟尿嘧啶的血藥濃度，延長其作用時間[9]；奧替拉西鉀可減少氟尿嘧啶對消化道黏膜的損害，抑制氟尿嘧啶的磷酸化，減少其對胃腸道的毒副作用。Zang等[10]對48例結(jié)直腸癌患者術(shù)后給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療，結(jié)果顯示總有效率為59%。Shirasaka等[11]研究顯示，替吉奧單藥治療結(jié)直腸癌的總有效率為43.9%，毒副作用主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，患者耐受性較好。張麗等[12]研究顯示，替吉奧單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌的總有效率為38.9%，毒副作用主要是消化道反應(yīng)和骨髓抑制。

本研究應(yīng)用替吉奧治療46例老年或ECOG差的晚期結(jié)直腸癌患者，均可評價療效，其中未見CR患者，ORR為26%，DCR為87%，中位TTP為5.3個月，中位OS為8.6 個月，1年生存率為26.1%。本組未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡患者，常見毒副作用為外周血中性粒細(xì)胞減少、血小板計數(shù)減少、貧血、消化道反應(yīng)、疲勞等，經(jīng)對癥處理及加強(qiáng)飲食營養(yǎng)治療后，患者可基本耐受，無因毒副作用退出或終止治療者。表明替吉奧治療老年或ECOG差的晚期結(jié)直腸癌患者療效肯定，安全可靠，服用方便，患者耐受性較好，值得推廣應(yīng)用。

1Rothenberg ML，Meropol NJ，Poplin EA，et al.Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/leucovorin：summary findings of an independent panel[J].J Clin Oncol，2001，19(18)：3801-3807.

2Gatta G，F(xiàn)aivre J，Capocaccia R，et al.Survival of colorectal cancer patients in Europe during the period 1978—1989.EUROCARE Working Group[J].Eur J Cancer，1998，34(14 Spec No)：2176-2183.

3陸曉峰，李曙光.結(jié)直腸癌化療對腎上腺皮質(zhì)功能影響的研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(12)：4131.

4Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：a multicentre randomized trial[J].Lancet，2000，355(9209)：1041-1047.

5de Gramont A，F(xiàn)iger A，Seymour M，et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2000，18(16)：2938-2947.

6Giacchetti S，Perpoint B，Zidani R，et al.Phase Ⅲ multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2000，18(1)：136-147.

7Grothey A，Deschler B，Kroening H，et al.Phase Ⅲ study of bolus 5-fluorouracil(5-FU)/folinic acid(FA)(Mayo)vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion/FA+oxaliplatin(OXA)(FUFOX)in advanced colorectal cancer(ACRC)[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21(512)：129a.

8巴楠，吳敏，王麗娟，等.替吉奧或卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌臨床療效研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012,15(2)：672.

9邢漢飛，韓超.替吉奧聯(lián)合手術(shù)治療晚期胃癌的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(8)：1312.

10Zang DY，Lee BH，Park HC，et al.Phase Ⅱ study with oxaliplatin and S-1 for patients with metastatic colorectal cancer[J].Ann Oncol，2010，21(5)：1001-1005.

11Shirasaka T，Tsukuda M，Inuyama Y，et al.New oral anti-cancer drug，TS-1(S-1)—from bench to clinic[J].Gan To Kagaku Ryoho，2001，28(6)：855-864.

12張麗，白學(xué)章，龐娟.替吉奧單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌近期療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9(24)：289-290.