阿米福汀在局部晚期非小細胞肺癌放療中的作用研究

林 展，嚴(yán)浩林，朱海生，梁雷鋒

流行病學(xué)資料顯示,全球每年因肺癌而死亡的病例多達100萬，肺癌已經(jīng)成為發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。80%的肺癌患者確診時已進展為晚期或局部晚期，失去了手術(shù)機會，大多需要化療和放療，但隨著根治性放療所需放射性劑量的增大，放療相關(guān)毒副作用會顯著增加。阿米福汀目前已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于減輕頭頸部放療引起的口腔干燥等毒副作用，但其是否可以降低非小細胞肺癌(NSCLC)放療期間嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率，及是否會降低放療療效尚無定論[2-3]。本研究旨在評價阿米福汀在局部晚期NSCLC放療中對近期療效的影響及對降低放射性食管炎和放射性肺炎的作用。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病理或細胞學(xué)檢查確診為NSCLC患者；(2)胸部CT提示肺部腫塊為可評價病灶；(3)體力狀況評分(KPS評分)≤2分；(4)既往未接受過放療；(5)無遠處轉(zhuǎn)移病灶；(6)肝、腎功能等符合放療要求；(7)填寫知情同意書，自愿加入試驗研究。

1.1.2 中止試驗標(biāo)準(zhǔn) (1)放療過程中患者出現(xiàn)難以耐受的非血液學(xué)毒性，如嚴(yán)重的惡心、嘔吐、放射性肺炎等；(2)放療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，如Ⅳ級粒細胞減少，貧血和血小板計數(shù)減少；(3)嚴(yán)重的阿米福汀毒副作用，如過敏反應(yīng)、不能耐受的惡心、嘔吐等。

1.2 一般資料 選取2008年1月—2010年2月我院放療科收治的符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的局部晚期NSCLC患者62例為研究對象，采用隨機數(shù)字表分為單純?nèi)S適形放療組(對照組)和阿米福汀+三維適形放療組(試驗組)。根據(jù)中止試驗標(biāo)準(zhǔn)最終完成放療計劃者44例，對照組23例，試驗組21例，兩組患者性別、年齡、KPS評分、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general characteristics between the two groups

注：*為t值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值；KPS評分=體力狀況評分

1.3 方法

1.3.1 阿米福汀給藥方案 試驗組患者每次放療前15～30 min，給予阿米福汀300 mg/m2緩慢靜脈滴注，同時給予昂丹司瓊100 mg 靜脈滴注，以降低阿米福汀引起的惡心、嘔吐等毒副作用。給藥后觀察10 min無明顯低血壓、過敏反應(yīng)等情況后進入放療室內(nèi)行放射治療。

1.3.2 放療方案 首先在放療模擬機下做固定體模，激光標(biāo)記CT定位，層距、層厚均為5 mm。將CT圖像資料傳入TPS放療計劃系統(tǒng)，分別于肺窗和縱隔窗勾畫肺內(nèi)病灶和縱隔內(nèi)病灶。顯見腫瘤區(qū)(GTV)包括肺內(nèi)原發(fā)腫瘤和縱隔淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(CTV)指定GTV基礎(chǔ)上外放1.5～2.0 em，計劃靶區(qū)(Prv)主要考慮呼吸動度、擺位誤差等因素引起的靶區(qū)位移，一般沿CTV縱向或橫向外擴0.5～0.8 em。治療師根據(jù)劑量體積直方圖優(yōu)化放療計劃，使95%的等劑量線包括Prv，并以此作參考劑量為1.8 Gy/f。肺受量20 Gy體積占全肺比例(V20)<25%，食管受量<60 Gy；Prv高劑量區(qū)<105%，脊髓受量≤45 Gy。常規(guī)分割1.8 Gy/f，在劑量達36 Gy/20 f時給予縮野1次?？倓┝?4 Gy/30 f。每周5次，持續(xù)6周。

1.3.3 近期療效及毒副作用評價標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評價：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實體腫瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)：全部病灶消失維持4周；部分緩解(PR)：瘤體縮小30%～50%維持4周；客觀有效：完全緩解+部分緩解。于患者放療療程結(jié)束后6周評價。

毒副作用：根據(jù)放射治療協(xié)作組(RTOG)制定的放療相關(guān)毒副作用標(biāo)準(zhǔn)[4]評價放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率。于每周放療結(jié)束后評價。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況 44例患者完成了預(yù)定試驗(44/62)，對照組23例，試驗組21例，完成率為71%。其中8例患者未能完成放療計劃，終止放療的原因主要為：Ⅳ級血液學(xué)毒性4例，無法耐受的惡心、嘔吐2例，急性心肌梗死1例，急性腦梗死1例；放療過程中試驗組4例患者未能按最初設(shè)計的給藥方案進行〔給藥時間和(或)給藥劑量發(fā)生變化〕，對照組6例患者放療中途要求給予阿米福汀，兩組共10例患者雖完成放療，但不符合納入分析的條件，因而排除在最終結(jié)果數(shù)據(jù)統(tǒng)計外。

2.2 近期療效比較 對照組CR 1例，PR 11例，客觀有效率為52%；試驗組CR 2例，PR 12例，客觀有效率為67%。兩組客觀有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.95，P>0.05)。

2.3 放射性食管炎、放射性肺炎累計發(fā)生率比較 對照組累計發(fā)生放射性食管炎15例(65%)，放射性肺炎16例(70%)；試驗組累計發(fā)生放射性食管炎和放射性肺炎各5例(24%)。兩組放射性食管炎和放射性肺炎累計發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.017和0.003)。

3 討論

流行病學(xué)資料顯示，全球肺癌的年發(fā)病率超過了120萬，每年因肺癌而死亡的人數(shù)多達100萬[5]。近年來發(fā)達國家煙草消費下降，但我國煙草消費卻出現(xiàn)上升趨勢，我國肺癌的發(fā)病率正呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，預(yù)計到2015年我國將成為擁有全球最多肺癌患者的國家[6]。無疑，肺癌已給我國造成了沉重的醫(yī)療負擔(dān)，嚴(yán)重威脅著我國居民的健康。肺癌患者中3/4為NSCLC，而NSCLC確診時80%已進展為晚期或局部晚期，常無法手術(shù)，大多需要行放化療。在一定的范圍內(nèi)，放療的療效和放射線的劑量有關(guān)，放療劑量越大，其療效越好。因此，高劑量的放療可以提高腫瘤的緩解率，延長患者的總生存時間和疾病進展時間，甚至可能達到治愈。但大劑量放療帶來腫瘤高緩解率的同時也會帶來嚴(yán)重的毒副作用，如嚴(yán)重的放射性食管炎、放射性肺炎和放療相關(guān)血液學(xué)毒性，這些嚴(yán)重的毒副作用常會延緩放療進程，甚至造成患者中止放療[7-8]。因此，在提高放療劑量的同時如何降低放療相關(guān)毒副作用成為了研究的熱點。目前，關(guān)于上述問題的研究方向主要有兩方面，一是提高放療技術(shù)，盡量減少正常組織接受的放射線劑量，如目前流行的三維適形調(diào)強放療技術(shù)和Cybernife；另一方面為尋找有效的放療保護藥物，此類藥物能夠降低放療相關(guān)毒副作用但不影響放療效果。阿米福汀是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的放療細胞保護劑，該藥物是20世紀(jì)50年代美國Walter Reed陸軍研究院研制的一種預(yù)防核輻射保護劑，當(dāng)時研發(fā)的目的主要是用于保護美軍在核戰(zhàn)爭中減少核輻射的傷害[9]。但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，阿米福汀可以顯著降低NSCLC和卵巢癌患者使用順鉑引起的腎臟毒性和頭頸部放療引起的口腔黏膜干燥[10]。但阿米福汀是否可以降低肺癌放療過程中的放射性食管炎、放射性肺炎和相關(guān)血液學(xué)毒性發(fā)生率及是否影響放療療效一直存在爭議。Senzer[11]和Movsas等[12]的兩項隨機臨床對照研究顯示，阿米福汀對肺癌放療過程中嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎并無保護作用。但Komaki等[13]研究結(jié)果卻顯示，阿米福汀可以使肺癌放療過程中嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率降低19%和16%。而后的Antonadou等[3]的研究也證實了這一點，在他們的研究結(jié)果中，阿米福汀組肺癌患者嚴(yán)重放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率僅為對照組的1/5和1/3，阿米福汀顯示出了良好的療效。本研究結(jié)果顯示，對照組放射性食管炎和放射性肺炎的累計發(fā)生率分別為65%和70%，試驗組均為24%，試驗組明顯低于對照組，表明阿米福汀有放射防護作用，與Komaki等[13]和Antonadou等[3]研究結(jié)果基本一致。

關(guān)于放療過程中應(yīng)用阿米福汀是否會降低放療療效的問題也存在一定的差異。大多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為，阿米福汀的應(yīng)用并不會降低放療的近期療效[3,11]，但Movsas等[12]的一項較大樣本的Ⅲ期臨床對照研究結(jié)果卻提示，阿米福汀的應(yīng)用可能會降低肺癌放療的腫瘤緩解率。本研究結(jié)果中，對照組客觀有效率為52%，試驗組客觀有效率為67%，無明顯差異，提示阿米福汀并不降低放療的近期療效。

綜上所述，阿米福汀可以降低 NSCLC放療中放射性食管炎和放射性肺炎的累計發(fā)生率，但不降低放療的近期療效，與既往大多數(shù)隨機臨床對照研究結(jié)果相一致。但應(yīng)用阿米福汀后患者的長期療效、總生存時間、疾病無進展生存時間等肺癌治療的更重要的臨床指標(biāo)有待進一步研究。

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