丹紅注射液與長春西汀聯合治療缺血性腦血管病的綜合評價

侯 新 牟稷征 王麗霞

(中國中醫科學院廣安門醫院藥劑科,北京,100053)

丹紅注射液與長春西汀聯合治療缺血性腦血管病的綜合評價

侯 新 牟稷征 王麗霞

(中國中醫科學院廣安門醫院藥劑科,北京,100053)

目的:從安全性、有效性、經濟性3方面對丹紅注射液與長春西汀聯合治療缺血性腦血管病進行綜合評價與分析。方法:應用Meta分析方法和成本-效果法,對納入的10篇文獻進行綜合分析。結果:根據納排標準,共納入10篇文獻,953例患者,Meta分析結果顯示,觀察組較對照組療效明顯[OR=3.67,95%CI(2.45,5.51),P<0.01],能夠明顯改善神經功能缺損評分[MD=-3.17,95%CI(-4.89，-1.44),P<0.01],明顯降低hs-CRP水平[MD=-1.57,95%CI(-2.92，-0.22),P<0.01]及IL-6水平[MD=-1.11,95%CI(-1.72，-0.49),P<0.01]。不良反應率2組患者比較較[OR=0.62,95%CI(0.24,1.63),P=0.33]差異無統計學意義(P>0.05)。成本-效果法結果顯示:對照組成本效果比較觀察組低(C/E=134.35～201.52、200.38～312.66),增量成本效果比(△C/△E),即每增加一個單位效果,觀察組需多增加成本341.88～1 171.07元。結論:聯合應用丹紅注射液和長春西汀在治療效果方面優于對照組,同時未增加不良反應發生率,但從經濟學方面考慮,聯用所用成本較高,提示在臨床應結合患者的情況選擇用藥方案。

丹紅注射液;長春西汀;缺血性腦血管病;有效性;安全性;經濟性

缺血性腦血管病又稱腦缺血性疾病,是一不同程度的缺血性腦血管疾病的總稱,包括腦梗死和短暫性腦缺血發作等。我國腦血管病死亡人數占總死亡人數的20%以上。丹紅注射液主要成分丹參、紅花,兩者均為活血化瘀之要藥,兩者相須為用,活血化瘀之功更甚。現代藥理研究發現丹紅注射液具有較強的抗血小板聚集和降低血液黏滯度的作用,還能夠抗炎性反應損傷、保護血管內皮、抗細胞凋亡等作用,對腦梗死預后有很好的保護組織再損傷的作用。長春西汀是小蔓長春花中分離出的吲哚類生物堿,能改善大腦代謝、血流量以及血液流變學性質等作用,歸屬于腦血管擴張藥,臨床常用于治療缺血性腦中風和其他由腦血管病變引起的疾病[1]。近年來臨床上常用兩者聯合治療缺血性腦血管病,本文就二者聯合用藥比較單用治療缺血性腦血管病的安全性、有效性、經濟性進行綜合評價與分析。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索CNKI、Wanfangdata、VIP、PubMed數據庫,查找丹紅注射液聯合長春西汀治療腦血管疾病的相關文獻,檢索時限為每個數據庫建庫至2017年公開發表的文獻,中文檢索式為“丹紅注射液并長春西汀”,英文檢索式為“Danhong injection AND Vinpocetine”。

1.2 納入標準 1)臨床隨機對照試驗;2)診斷符合2015年中國腦血管疾病分類中的缺血性腦血管病;3)干預措施:觀察組聯合應用丹紅注射液和長春西汀的臨床RCT試驗,對照組為單用丹紅注射液或長春西汀,或其他常規用藥;4)試驗以1個療程為治療時間,每療程時間在14 d左右。

1.3 排除標準 1)觀察組除常規用藥還有其他聯合用藥情況;2)綜述、藥物基礎研究,明顯不相關文獻,重復文獻等;3)信息不完整或錯誤而無法使用的。

1.4 結局指標 1)總有效率;2)神經功能缺損評分(NIHSS評分);3)超敏C-反應蛋白(hs-CRP);4)白細胞介素-6(IL-6);5)不良反應發生率。

1.5 資料提取 采用EndNote X7文獻管理軟件對文獻進行篩選,由兩位工作人員依據納排標準,獨立對資料進行收集與整理,根據資料收集表收集以下內容:1)基本信息,包含作者、發表時間和題目;2)研究方案,包含治療總病例數、有效人數、對照措施、長春西汀和丹紅注射液的用法用量、治療療程、不良反應的病例數和癥狀;3)研究指標,NIHSS評分、超敏C-反應蛋白水平、白細胞介素-6水平。

1.6 文獻質量評價 參照Cochrane系統評價員手冊4.2.2,對歸納入的每一項研究進行質量評估。評估的因素包括:1)是否高度隨機;2)分配方案是否隱藏;3)是否對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法;4)結果數據是否完整;5)是否選擇性報告結果;6)其他偏倚來源。文獻質量分級:滿足以上所以評估因素的為A級;評估因素僅有一條部分不滿足或不清楚的為B級;評估因素多條不完整或不正確的為C級。

1.7 統計學方法 使用WPS表格對相關數據進行整理,采用Revman 5.3軟件進數據分析。統計量以比值比(OR/MD)及95%置信區間(CI)表示。用卡方檢驗和I2值來評估異質性大小:卡方檢驗的P值小于0.1或I2大于50%時,則表明各研究間存在異質性,應用隨機效應模型進行合并統計量分析,否則采用固定效應模型合并分析。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻情況及質量評估 最終納入研究文獻10篇,其中觀察組干預措施均為長春西汀+丹紅注射液,對照組3篇以丹紅注射液作為對照,7篇以長春西汀作為對照;療程以14 d為主,僅1篇為21 d;3篇研究中對不良反應進行了描述;納入研究中丹紅注射液與長春西汀所用治療劑量均在說明書范圍內。納入患者共953例,其中聯合用藥組共488例,累計治療有效總數為452例,對照組共465例,累計治療有效總數為360例。納入文獻質量:隨機方法:2篇充分,8篇不清楚。分配隱藏:10篇都不清楚。盲法:均未使用盲法。基線情況:10篇基線均有可比性。描述失訪:均未描述。所有納入文獻質量均為C。其基本情況見表1、表2。

表1 納入文獻的基本信息及一般特征(n)

注:表中“-”代表文獻中未描述該信息;結局指標中:①NIHSS評分,②hs-CRP水平,③IL-6水平。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 總有效性研究共納入10篇文獻,共收錄患者953例患者,其中觀察組共有448例,總有效率為92.62%;對照組共465例,總有效率為77.41%。異質性檢驗結果顯示,P=0.90,I2=0%,表明結果具有同質性,故采用固定效應模型。合并統計量OR值和95%CI為3.67[2.45,5.51]。總效應Z=6.30(P<0.01),說明觀察組與對照組有效性之間的差異有顯著統計學意義。見圖1。

表2 納入文獻的質量評價

依據不同對照組對總有效率進行亞組分析,結果如下:觀察組與長春西汀組:共有文獻7篇,異質性檢驗結果顯示,P=0.90,I2=0%,表明結果具有同質性,故采用固定效應模型。合并統計量OR值和95%CI為4.40[2.57,7.54]。總效應Z=5.41(P<0.01),說明觀察組與長春西汀組有效性之間的差異有顯著統計學意義。

觀察組與丹紅注射液組:共有文獻3篇,異質性檢驗結果顯示,P=0.61,I2=0%,表明結果具有同質性,故采用固定效應模型。合并統計量OR值和95%CI為2.82[1.51,5.25]。總效應Z=3.26(P<0.01),說明觀察組與丹紅注射液組有效性之間的差異有顯著統計學意義。

漏斗圖以OR值4.04為中心,對稱性較差,可能存在發表偏倚。見圖2。

圖1 觀察組與對照組的總有效率的森林圖

2.2.2 NIHSS積分 納入文獻中有4篇對觀察組與對照組的NIHSS評分治療前后改變進行了報道。異質性檢驗結果顯示,P=0.0008<0.1,I2=82%>50%,表明結果具有異質性,故采用隨機效應模型。合并統計量MD值和95%CI為-3.17[-4.89，-1.44]。總效應Z=3.60(P=0.0003<0.01),說明合并效應差異有統計學意義。提示觀察組在改善患者神經功能方面可能優于對照組。見圖3。

圖2 觀察組與對照組的總有效率的漏斗圖

圖3 觀察組與對照組的NIHSS評分的森林圖

2.2.3 血清超敏C-反應蛋白水平 納入文獻中有3篇對觀察組與對照組治療前后血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)的水平進行了報道。異質性檢驗結果顯示,P=0.001<0.1,I2=85%>50%,表明結果具有異質性,故采用隨機效應模型。合并統計量MD值和95%CI為-1.57[-2.92，-0.22]。總效應Z=2.28(P=0.02),說明合并效應差異有統計學意義。提示觀察組在降低hs-CRP水平方面可能優于對照組。見圖4。

圖4 觀察組與對照組的hs-CRP的森林圖

2.2.4 白細胞遞質-6水平 納入文獻中有2篇對觀察組與對照組治療前后白細胞介素-6(IL-6)的水平進行了報道。異質性檢驗結果顯示,P=0.92,I2=0%,表明結果具有同質性,故采用固定效應模型。合并統計量MD值和95%CI為-1.11[-1.72，-0.49]。總效應Z=3.52(P=0.0004<0.01),說明合并效應差異有統計學意義。提示觀察組在降低IL-6水平方面可能優于對照組。見圖5。

圖5 觀察組與對照組的IL-6的森林圖

2.2.5 不良反應發生率 納入文獻中有3篇對用藥后不良反應進行了報道,其中2篇文獻中不良反應。異質性檢驗結果顯示,P=0.72,I2=0%,表明結果具有同質性,故采用固定效應模型。合并統計量OR值和95%CI為0.62[0.24,1.63]。總效應Z=0.97(P=0.33),說明合并效應無顯著統計學意義。提示丹紅注射液不會增加聯合用藥后不良反應的發生率。見圖6。

圖6 觀察組與對照組不良反應發生率的森林圖

2.3 藥物經濟學分析 本次研究不考慮其他成本,只考慮丹紅注射液和長春西汀注射液的藥費成本,藥費價格參照我院2017年藥品零售價,丹紅注射液為44.53元(10 mL/支),長春西汀注射液為52元(2 mL:10 mg/支);效果以治療的總有效率計。分別計算2種方案的成本-效果比(CRE),再用增量成本效果比(ICRE)比較2種治療方案的相對經濟性和有效性。觀察組的成本及成本效果比分別為185.59～289.59、200.38～312.66,對照組的分別為104～156、134.35～201.52,增量成本效果比為341.88～1 171.07。對照組成本及成本效果均較觀察組低,且每增加一個單位效果,觀察組較對照組多花費341.88～1 171.07。見表3。

表3 觀察組與對照組藥物經濟學比較結果

3 討論

本研究共納入10篇RCT文獻,總患者例數為953例。對總有效率納入的10篇文獻,繪制漏斗圖,其對稱性較差,存在發表偏倚的可能性較大。由于文獻中藥物所用劑量不同,對總有效率及主癥積分、檢驗指標的證據質量級別較低。

有研究表示,在缺血性心腦血管疾病中,hs-CRP含量明顯升高,且CRP能夠刺激血管內皮細胞釋放IL-6等炎性反應因子,發生炎性反應級聯反應,可造成腦缺血后第2次損傷[11]。本研究結果表明聯合應用丹紅注射液和長春西汀不僅能夠明顯改善患者神經功能的缺損,還可以降低hs-CRP、IL-6水平,可預防和減輕腦血管缺血后的二次損傷。

納入文獻中共有3篇文獻對不良反映情況進行了描述,不良反應癥狀為皮疹、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、面紅等,未有嚴重不良反應。但在臨床發現,長春西汀與丹紅注射液在連續輸液過程中,輸液管中變為黃色混濁液體,且有絮狀物產生,表明兩者存在配伍禁忌[12]。所以在臨床聯合應用時應注意間隔時間或在2種輸液間加入間隔液,從而保證臨床用藥安全。

因納入文獻所用藥物廠家不同,且有部分廠家已不生產此藥物,故在制定分析所用價格時,采用我院2017年零售價統一進行評價。11篇文獻中因所用藥物的劑量不同,價格在一定范圍內浮動。觀察組的有效率較對照組高,但從經濟學方面,每增加一個療效,觀察組所用的成本較高。在選擇聯合用藥時需要根據患者的本身經濟能力,選用有效、經濟的用藥方案。

本研究因納入文獻數量較少,結果證據級別較低,經濟學的研究未能全面考慮所用成本。因此需要大樣本、多中心的試驗,進一步對長春西汀聯合丹紅注射液在治療腦血管疾病進行綜合性的評價。

[1]任騫,張杰.長春西汀藥理作用機制研究進展[J].中草藥,2013,44(11):1517-1520.

[2]張晶.長春西汀聯合丹紅注射液治療急性缺血性腦卒中的臨床效果觀察[J].當代醫學,2014,20(19):132-133.

[3]胡旻雷,陳寧,尤克.長春西汀聯合丹紅注射液治療后循環缺血綜合征療效觀察[J].中國藥師,2014,17(4):627-629.

[4]王晶.長春西汀聯合丹紅注射液治療后循環缺血綜合征的效果觀察[J].中國處方藥,2016,14(2):78-78.

[5]劉業松,劉穎,李雪梅.丹紅注射液聯合注射用長春西汀治療后循環缺血綜合征的臨床觀察[J].腦與神經疾病雜志,2012,20(1):63-66.

[6]張玉璽.丹紅注射液聯合長春西汀注射液治療腦梗死54例[J].中國中醫藥現代遠程教育,2016,14(2):46-47.

[7]閔敏.丹紅注射液聯合長春西汀治療急性腦梗死的臨床觀察[J].臨床醫藥文獻電子雜志,2015,2(31):6429-6430.

[8]郭濤,韓毅,胡文宏.丹紅注射液聯合長春西汀治療缺血性腦血管病83例臨床觀察[J].中國中醫藥科技,2013,20(6):641,652.

[9]唐家州.丹紅注射液聯合長春西汀治療急性腦梗死療效觀察[J].中國社區醫師:醫學專業,2012,14(21):190,192.

[10]江若霞.丹紅注射液聯合長春西汀治療急性腦梗死療效分析[J].中國現代藥物應用,2016,10(6):180-181.

[11]吳迎春.超敏C反應蛋白在缺血性腦血管病中的研究進展[J].中國實用神經疾病雜志,2012,15(12):73-76.

[12]張濤,劉勝利,李小瓊,等.注射用長春西汀與丹紅注射液存在配伍禁忌[J].當代護士:學術版,2014,20(8):86.

(2017-03-23收稿 責任編輯：王明)

Danhong Injection with Vinpocetine in Treating Ischemic Cerebrovascular Disease:A Comprehensive Evaluation

Hou Xin, Mu Jizheng, Wang Lixia

(DepartmentofPharmacy,Guang′anmenHospitalaffiliatedtoChinaAcademyofChineseMedicineScience,Beijing100053,China)

Objective: To evaluate the Danhong combined with Vinpocetine for cerebrovascular diseases in terms of efficacy, safety and economy. Methods: A total of 11 articles were analyzed by meta-analysis and cost-effect method. Results: According to the inclusive and exclusive criteria, 10 articles (953 patients) were included. Meta-analysis showed that the treatment group had significant effect [OR=3.67, 95%CI (2.45, 5.51),P<0.00001], the NIHSS was improved [MD=-3.17, 95%CI (-4.89，-1.44),P<0.01] and the level of hs-CRP was reduced [MD=-1.57,95%CI (-2.92，-0.22),P<0.01] and IL-6 [MD=-1.11, 95%CI(-1.72，-0.49),P<0.01]. There was no significant difference in the adverse reaction rate between the two groups [OR=0.62, 95%CI(0.24,1.63),P=0.33].The cost of the control group was lower than that of the treatment group (C/E=134.35～201.52,200.38～312.66). For each additional unit effect, the cost of the treatment group was higher (△C/△E=341.88～1 171.07). Conclusion: The effect of Danhong injection combined with Vinpocetine in the treatment is superior to that of the control group, without higher incidence of adverse reactions. From the economic point of view, the combination treatment has higher cost, suggesting that the clinical selection and medication plan should depend on patients′ reality and condition.

Danhong Injection; Vinpocetine; Ischemic cerebrovascular disease; Efficacy; Safety; Economy

北京藥學會臨床藥學研究項目

侯新(1992.12—),女,碩士研究生,研究方向:中藥臨床藥學方向,E-mail:houxin1206@163.com

王麗霞(1962.06—),女,碩士,主任藥師,碩士研究生導師,研究方向:中藥臨床藥學;E-mail:wanglixia626@126.com

R255.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.031