基于風險評估的制藥用水系統驗證

于恒賓 賈曉艷 馬義嶺

（香港奧星集團，河北石家莊050000）

1 概念和定義

從原料的角度分類，中國藥典將制藥用水分為飲用水（Drinking Water）、純化水（Purified Water）和注射用水（Water for Injection）；歐洲藥典和WHO GMP將其分為飲用水、純化水、高純水和注射用水；美國藥典將其分為飲用水、純化水、血液透析用水（Water for Hemodialysis）、注射用水和純蒸汽（Pure Steam）。

從產品的角度分類，制藥用水分為抑菌注射用水（Bacteriostatic Water for Injection）、滅菌吸入用水（Sterile Water for Inhalation）、滅菌注射用水（Sterile Waterfor Injection）、滅菌沖洗用水（SterileWaterfor Irrigation）和滅菌純化水（Sterile Purified Water）等。

2 制藥用水系統的驗證生命周期

ISPE良好實踐指南的“制藥用水和蒸汽系統調試與確認”曾嘗試把項目管理、調試和確認、日常操作結合到驗證生命周期這個概念內，其基本包括：（1）項目啟動和概念設計；（2）設計：初步設計和詳細設計；（3）采購和施工；（4）調試和確認；（5）日常操作；（6）系統生命周期中的維護驗證狀態：日常監測、定期維護、周期性驗證。

2.1 設計階段

通常是在對制藥用水系統的項目信息了解后進入設計階段并形成文件。驗證V模型描述了在確認過程中進行測試的3類文件：用戶需求說明、功能設計說明、詳細設計說明。根據項目執行的策略和大小，這些文件可以合并在一起。然而，測試需求仍然需要分成3個階段，在不同確認階段的測試項目應重點考慮文件中描述的要求。

用戶提出的其他技術要求同樣需要進行測試。比如EHS管理體系或者其他不影響產品質量的項目，都需要測試并形成文件記錄以滿足特定的要求。這些可能會是交付的調試測試計劃和報告的一部分。GMP要求的測試項目必須包含在確認方案中。

2.2 用戶需求說明

用戶需求說明URS（User Requirement Specification）在概念設計階段形成，并在整個項目生命周期內不斷審核及更新。如果可能，URS應該在詳細設計說明之前定稿。URS應避免在確認活動開始之后進行變更，這樣會浪費大量時間來修改確認方案及重復測試。在最終設計確認過程中應對URS進行詳細審核以保證設計情況滿足用戶期望。URS的審核結果可以匯總到最終設計確認報告中。

URS應說明制藥用水系統在生產和分配系統中的要求。一般來講，URS應該說明整體要求、制藥用水系統的性能要求。這些說明會定義出關鍵質量屬性的標準，包括制藥用水的質量說明，比如TOC、電導率、微生物及內毒素等。制藥用水系統的設計要求有可能受供水質量、季節變化等因素的影響。供水的質量應該在FDS（功能設計說明）、DDS（詳細設計說明）中注明。

URS應說明直接影響的制藥用水系統的用途，這些項目應該在PQ中測試和確認，測試要求應該注明。

2.3 功能設計說明

FDS可以是一個或者多個文件，描述直接影響的水和蒸汽系統如何來執行功能要求。一般來說，進行采購和安裝之后，FDS的功能應該在調試和OQ中測試和確認。

2.4 詳細設計說明

DDS可以是一個或者多個文件，用來描述如何建造直接影響的水和蒸汽系統。一般來說，采購施工和安裝完成后，DDS在IQ中測試及確認。

2.5 系統影響性評估

每一個系統都有它的功能作用，根據圖紙在物理上的可分割性對系統進行界限的劃分。一般來說，直接影響系統包括：（1）純化水制備系統；（2）純化水儲存和分配管網系統。

間接影響系統為直接影響系統提供支持，如飲用水系統（飲用水的水質需要有長期的日常監測記錄文件作支持）。

2.6 部件關鍵性評估

組成系統的部件一般是在P&ID圖上有唯一編號的，部件也可能是操作單元或者小型設備。

關鍵部件是指部件的操作、接觸、控制數據、報警或者失效對制藥用水質量有直接影響的部件，如純化水制備系統中的RO/EDI最終工藝中與純化水接觸的部件。

非關鍵部件是指部件的操作、接觸、控制數據、報警或者失效對水和蒸汽質量是間接或者無影響的部件。一般非關鍵部件包括：（1）多介質過濾器排放管路的壓力表；（2）如果一個工藝步驟單元（比如多介質、軟化器）是非關鍵工藝步驟，那么所有組成部件被認為是非關鍵部件。如果某個工藝單元在其系統中的重要性越來越高，那么這個工藝單元會包括更多的關鍵部件。

2.7 風險評估

風險評估用于確定所有潛在危險及其對患者安全、產品質量及數據完整性的影響，應對藥品生產全過程中的制藥用水系統可能存在的潛在風險進行評估。

根據風險評估的結果，決定驗證活動的深度和廣度，將影響產品質量的關鍵風險因素作為制藥用水系統驗證活動的重點，通過適當增加測試頻率、延長測試周期或增加測試的挑戰性等方式來證實系統的安全性、有效性、可靠性。

水系統數據的趨勢分析可以作為風險評估的一部分。這些數據可以說明該直接影響的水系統處于驗證的狀態（這些記錄文件可以證明水質持續合格）。不正常的或者不符合預期的水質趨勢、實際數據的變化都說明該系統應該停止使用，進行SOP審核和重新確認，以糾正水質關鍵屬性的超標趨勢。

2.8 設計確認

在施工之前，制藥用水系統的設計文件（URS、FDS、DDS等）都要逐一進行檢查以確保系統能夠完全滿足URS及GMP中的所有要求。設計確認應該持續整個設計階段，從概念設計到開始采購施工，應該是一個動態的過程。設計確認的形式是多樣的和不固定的，會議記錄、參數計算書、技術交流記錄、郵件等都是設計確認的證明文件。但是，目前的通用做法是在設計文件最終確定后總結一份設計確認報告，其中包括對URS的審核報告。

2.9 采購和施工

采購和施工是在任何一個項目中都存在的管理活動。各公司應該有專門的部門進行管理以保證直接影響的水和蒸汽系統的項目采購和施工能夠成功完成并有文件記錄。

采購活動必須保證采購的材料符合設計文件說明。設備材料的接收應該對其質量及型號等進行檢查，并記錄。一份良好的材料接收檢查記錄有利于調試和安裝確認的執行。

施工方應該在施工過程中形成施工文件，這些施工文件對于調試和確認都是很重要的。項目前的采購和施工文件計劃會加速施工、調試和確認的進度。

2.10 調試

調試應該是一個有良好計劃、文件記錄和工程管理的，用于設備系統啟動和移交給最終用戶的方法，并且保證設備和系統的安全性能和功能性能均能夠滿足設計要求和用戶期望。確認活動提供由質量部門審核通過的文件記錄，這些記錄證明用戶接收到的設備或者系統可以生產和分配符合一定質量標準的水和蒸汽系統。

制藥用水系統的操作者應該特別關注調試和確認計劃，此計劃可以提高調試和確認的效率，并減少費用（時間、人力、物力）。調試和確認計劃應該確保所有的確認活動全面而且不重復。質量部門應該參與調試和確認計劃的建立。

2.11 安裝確認

在安裝確認中，一般把制藥用水的制備系統和儲存分配系統分開進行。

2.11.1 安裝確認需要的文件

安裝確認需要的文件主要有：

（1）由質量部門批準的安裝確認方案；

（2）竣工文件包：工藝流程圖、管道儀表圖、部件清單及參數手冊、電路圖、材質證書、焊接資料、壓力測試、清洗鈍化記錄等；

（3）關鍵儀表的技術參數及校準記錄；

（4）安裝確認中用到的儀表的校準報告；

（5）系統操作維護手冊；

（6）系統調試記錄，如FAT和SAT記錄。

2.11.2 安裝確認的測試項目

安裝確認的測試項目主要有：

（1）竣工版的工藝流程圖、管道儀表圖或其他圖紙的確認；

（2）部件的確認；

（3）儀器儀表的校準；

（4）部件和管路材質和表面光潔度；

（5）焊接及其他管路連接方法的文件；

（6）管路壓力測試、清洗鈍化的確認；

（7）系統坡度和死角的確認；

（8）公用工程的確認；

（9）自控系統的確認。

2.12 運行確認

2.12.1 運行確認需要的文件

運行確認需要的文件主要有：

（1）由質量部門批準的運行確認方案；

（2）供應商提供的功能設計說明、系統操作維護手冊；

（3）系統操作維護標準規程；

（4）系統安裝確認記錄及偏差報告。

2.12.2 運行確認的測試項目

運行確認的測試項目主要有：

（1）系統標準操作規程的確認；

（2）檢測儀器的校準；

（3）儲罐呼吸器確認；

（4）自控系統的確認；

（5）制備系統單元操作的確認；

（6）制備系統的正常運行；

（7）儲存分配系統的確認。

2.13 性能確認

制藥用水系統的性能確認一般采用3階段法，在性能確認過程中制備和儲存分配系統不能出現故障和性能偏差。

第1階段：連續取樣2～4周，按照藥典檢測項目進行全檢。目的是證明系統能夠持續產生和分配符合要求的純化水或者注射用水，同時為系統的操作、消毒、維護SOP的更新和批準提供支持。

第2階段：連續取樣2～4周，目的是證明系統在按照相應的SOP操作后能夠持續生產和分配符合要求的純化水或者注射用水。對于熟知的系統設計，可適當減少取樣次數和檢測項目。

第3階段：根據已批準的SOP對純化水或者注射用水系統進行日常監控。測試從第1階段開始持續1年，從而證明系統長期的可靠性能，以評估季節變化對水質的影響。

3 制藥用水系統的日常監測、定期維護及周期性驗證

3.1 日常監測

在性能確認完成后，應對系統進行綜合評價，并根據第3階段的結果建立一個日常監測方案。在日常取樣監測中，使用點的取樣頻率（通常為一些最小頻率）比在性能確認中已確定的采樣頻率小。對于注射用水系統，必須保證每月所有的使用點都被檢測到，關鍵的取樣點根據工藝需要進行日常監測。對于較大的分配系統，可以輪流采樣保證每個采樣點每月可以采集1次。對于純化水及純蒸汽系統，其系統影響性風險較低，比注射用水的日常監測頻次可適當降低。所有這些與日常監測的取樣計劃需記錄在SOP中。

應當至少每年進行1次水系統質量回顧。系統年度審核幫助用戶了解系統隨時間的變化趨勢，還可以基于數據分析調整系統設定的報警限和行動限，甚至調整相關SOP。系統質量回顧不能僅限于水質取樣的結果，應該是系統的綜合回顧。

3.2 定期維護

應根據系統維護程序對制藥用水系統進行維護，主要包括：系統的維護頻率、不同部件的維護的方法、維護的記錄、合格備件的控制等。對系統進行定期維護后，可不必進行再驗證，如有必要只需進行連續的水質檢測。

3.3 周期性驗證

要確保制藥用水系統在整個使用周期內良好運行，需要在一定時間的運行后定期進行再驗證。這應包括系統的使用定期性能評估結果、系統變更的性質和程度、系統未來預期使用的變更，以及公司合適的質量系統。

4 結語

本文介紹了典型的制藥用水系統的基礎知識和驗證流程，并舉例進行了說明，符合目前法規和指南的常規要求。對制藥用水系統驗證而言，還需要考慮工藝對制藥用水和純蒸汽的具體要求、系統的關鍵性和復雜性以及用戶的質量管理體系。

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