基于質量和風險控制體系的全自動CIP設計

宋有星 楊 峰

（濟南西斯普換熱系統有限公司，山東 濟南 250022）

0 引言

新版GMP對于清洗驗證以及風險控制提出了具體要求，要求在生產過程中所有接觸藥品的部件，都必須采用“可重復性”、“能被記錄”的清洗方式來去除殘留，旨在減少人為差錯，降低生產過程中潛在的質量風險。

近幾年來，我國藥品行業頻現藥品安全事故，主要都集中在小容量注射針劑領域。很多企業由于不重視產品生產階段的清洗驗證環節，生產流程把控不嚴，導致藥品生產過程出現輕微交叉污染、微生物超標等嚴重現象，經常出現出廠時檢測為合格產品，但到用戶手中就變為不合格產品的情況。究其原因，質量管理不嚴、員工質量意識淡薄、風險控制知識培訓不足是主要原因。此外，清洗系統的設計缺陷、對于現場操作人員的依賴性太強以及自動化程度不高都有可能導致產生嚴重的藥品質量事故。

風險控制存在于制藥過程中的每個環節，需要通過研究分析，確定不同權重的控制點并采取措施，將風險控制在法規以及工藝要求可接受的范圍之內，并能在長期的生產控制中一直保持相同的水準。對清洗而言，要了解不同設備清洗工藝的清洗步驟以及工藝參數，確定合理的操作及控制方式，并將一些風險控制的措施和方法總結歸納，運用各種測量分析技術，融合自動化控制理論實踐經驗，設計具備預防性自維護功能的全自動CIP系統。

1 CIP工作流程中的風險

在CIP的工作流程中主要存在2種風險，一種是內在運行風險，另一種是外在運行風險。

內在運行風險主要是集中在CIP所使用的各種器件運行設計所存在的風險、自身管道設計存在的風險以及自清洗能力設計存在的風險。

而對于外在的運行風險則包含了公用系統的風險、互聯風險、互動操作風險、管道設計存在的風險以及自身在位清洗功能的風險。

2 風險評估促進CIP系統的優化設計

通常一個專業的CIP供應商都是先從外在的風險評估入手，以便確定CIP的具體架構。比如，可以從一個配料系統的CIP設計來了解風險評估是怎么促進CIP系統的優化設計的。

從經濟效益上講，清潔不直接產生任何效益，但是清潔占用大量的生產時間，同時耗費大量的資源和能源以及化學物質。對于制藥過程來講，清潔又是必須認真對待的工作。

對于無菌制劑制藥工業現在常用的配料系統來講，特別是多罐系統（3個罐體以上），每批次配液完成后，都需要進行嚴格的清潔工作，需要配置專業的CIP系統，一般的清洗流程是：沖洗—堿/酸洗—沖洗—精洗—吹掃—滅菌等傳統流程。

一般按照沿襲下來的傳統的CIP設計理念，可能會確定采用雙罐體CIP產品，一個為注射水儲罐，另一個為純化水/清洗液儲罐，然后再配置相應的閥門、切換管線、泵、清洗液補充系統和PLC控制系統，共同組成一個完整的清洗系統。但是，從風險評估的角度來看，這樣并不是很合理。通過清潔驗證分析和計算，可以確定要被清洗的罐體以及管線所需要的流量與時間，從而確定各個元器件的選擇，但在CIP的設計原則中，最重要的一條風險設計就是要考慮到盡量降低對被清洗物所造成的風險影響。

首先，對比清洗所需要的流量與儲罐以及公用系統的風險關系。如果清洗時所使用的注射用水的流量小于公用系統所提供的循環流量的一半，就可以考慮直接通過管道，利用公用系統管道的壓力來完成一些管道以及罐體的清洗工作，這樣可以省去一個注射用水儲罐以及大量的附屬保護分配元器件，如呼吸器、閥門以及額外的管線。這樣做從風險評估角度來講，直接接觸藥品的表面積越小，元器件越小，風險就越低。同時，伴隨著元器件的減少，整體的運行風險、維護風險、控制風險都顯著減小。例如，減少一個儲罐，那么對于這個儲罐的日常維護也就可以取消，工作的頻率加快，生產節奏加快，綜合生產成本進一步降低。目前，這種技術在國外已經經過多年的驗證，并被證明是可靠的、低能耗和低成本的。

近兩年來，很多國外的先進制藥工廠都普遍采用這種風險評估的理念來新建或者是改造清潔系統，從上面一個例子可以看出，通過風險評估可以優化一個CIP的結構設計，可以減少一些不必要的組成，讓整個系統更加精簡，運行起來更加有效率。

同樣的，也可以通過采用內部風險評估來設計一個具備預防性自維護功能的全自動CIP系統。在一個CIP系統中，如果按照風險評估的理論進行評估，那么風險最高的就是一些進行運動的部件，這些運動部件在快接近動件壽命設計值的時候，整個運行狀態已經處于未知狀態。比如，在CIP上經常使用的啟動隔膜閥，隔膜片無論采用何種材質，都有開關次數壽命的限制，在接近設計壽命90%～100%的開關次數段內，該隔膜片的狀態由于長期變形應力損耗，已經處于不可知的狀態，用戶無法判斷在這期間內隔膜片什么時候會損壞，這樣來講，隔膜閥的泄漏會使清洗水中混入異物，輕者會造成清洗結果的異常，或者是造成清洗失敗的風險，嚴重的則會造成交叉污染的重大安全事故。近期，國內新聞上經常可以看到類似的重大安全事故的發生，如某品牌飲料中由于氯超標最后被召回事件，以及某奶制品品牌出現藍色牛奶被召回事件，這都是由于交叉污染造成的。這充分地暴露了這種風險的存在和高危害性。同理，其他運動部件都會存在類似的問題，例如整個CIP系統中所使用泵、轉換面板等等，都有可能出現類似的問題，就需要將這些風險都納入到我們的風險評估體系，從設計上入手，解決或者降低這些風險的發生幾率。

設想一下，如果能夠在控制系統中記錄下來這些運動部件的運行參數，那么按照預防性自維護的理念，可以考慮設計帶有器件更換提醒的功能，這樣在風險到來之前先控制產生這種風險的源頭，風險自然就會被控制在所期望的范圍內。

在整個制藥生產過程中，人為操作的不專業性和不確定性，給制藥生產帶來了更多不確定的風險因素，采用全自動化的生產設備對于降低整體風險有積極的促進作用，同時在人力成本逐年遞增的情況下，建立自動化的生產流程，也有助于企業在競爭中減少社會環境因素的影響。

CIP清洗系統不僅僅是一套設備，還提供了一套“質量和風險控制體系”的技術服務，利潤附加值也是在技術服務與清洗驗證環節中體現，相應的硬件僅是輔助完成的組成部分。其核心價值是基于客戶需求以及風險控制體系的控制系統與清洗驗證規程。

如何研發出符合GMP規范而又滿足中國國情的采購價值觀的產品，將會是一個任重道遠的過程，可以肯定的是，從質量和風險控制體系入手才將是核心價值的體現。

風險控制可以說是無處不在，可靠的CIP設計來源于對生產清洗工藝、人員操作、環境以及控制系統的深刻理解。從系統使用的各個元器件的選擇到控制系統編程，到最終產品的組裝、工廠驗證、運輸、安裝、調試、運行，都需要仔細考慮。從元器件的設計壽命到實際使用壽命，從設計環境到實際使用環境，從設計的使用工況到實際的使用工況，甚至于操作人員的素質我們都需要考量，可以說每一套CIP的設計都是對質量管理以及風險控制體系的一次實踐。

3 結語

制藥行業的健康發展關系到國計民生，隨著不斷改進和完善的各項標準，CIP系統關注的重點從設備硬件制造延伸到了風險控制系統領域。目前的CIP系統，不僅僅單純強調性能的優劣，更加強調其安全性、可追溯性和可操作性。這就要求制造商必須關注自身產品的生產工藝，同時更加關注相關的法律法規所帶來的一些新的要求和特性，以及制藥新設備新技術的更新。

隨著制藥行業標準與質量規范的日趨完善，CIP清洗系統將和其他制藥設備一樣逐步向專而精、小而全的方向發展。從風險控制的角度考慮，CIP清洗設計的思路對未來CIP乃至其他制藥裝備的工藝設計都具有一定的啟示作用。（興業杯參賽論文）

［1］國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）.北京：人民衛生出版社，2010

［2］國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（2010版）.北京：中國醫藥科技出版社，2010

［3］ASME BPE美國機械工程師協會—生物制藥設備

［4］Facility Of the Year Awards Program（ISPE）

［5］CIP-SIP-CTD_Solution_IVT_presentation（MORK）