淺談對濕熱滅菌柜的改造

駱 洋

(連云港潤眾制藥有限公司，江蘇連云港222069)

0 引言

脈動真空蒸汽滅菌柜是無菌原料藥生產中的關鍵設備，主要由滅菌柜主體、控制系統、蒸汽系統、壓縮空氣系統、水系統等組成。其工作原理是：借助水的流動，用真空泵抽出滅菌柜腔室的冷空氣，使其處于負壓狀態，然后輸入純蒸汽，使蒸汽迅速穿透到物品內部，如此反復數次，在高溫和高壓作用下，微生物將會因蛋白質和核酸變性而死亡，從而達到滅菌要求；滅菌后，需要抽真空使滅菌物品迅速干燥。整個滅菌工作流程采用微機控制，具有方便、省時、省力、總滅菌時間短、滅菌徹底可靠、物品干燥等特點。

1 新版GMP的相關要求和設備情況

在2010版GMP的附錄1無菌藥品中的第70條規定，熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌2種，應當符合以下要求：

在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，且設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間－溫度曲線。

采用自控和監測系統的，應當經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，并安排相關操作人員進行監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄的圖譜進行對照。

另外，第71條規定：濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度、壓力。對于腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。

我廠現有的脈動真空滅菌柜都是只有自控系統，沒有監測系統，不符合2010版GMP的要求，因此需要對設備進行改造。由于3臺脈動真空滅菌柜的規格型號和工作方式類似，因此以QC實驗室的滅菌柜為例介紹改造過程。

2 改造方案

2.1 具體要求

QC實驗室的滅菌柜主要用于微生物班組的工、器具和培養基的滅菌。對于培養基的滅菌，要求培養基內的溫度達到115℃或121℃，并能夠保持足夠長的時間。這就需要在滅菌柜內室安裝一個活動的探頭，將探頭插入培養基或液體內，監測滅菌過程中的溫度。對于工、器具等物品的滅菌，要保證滅菌柜內室最冷點達到121℃以上，并且整個滅菌過程中，內室溫度都應保持在滅菌溫度以上，同時要求保持足夠長的時間以滿足F0值的要求。另外，要求滅菌柜內熱分布均勻，同一時刻內室各處的溫差應不超過3℃。對于上述2個溫度控制點還需要設置監測探頭，以起到記錄滅菌過程和復核的作用。

2.2 硬件改造

2.2.1 溫度探頭

根據對原濕熱滅菌柜的分析結果可知，滅菌柜運行過程中的最冷點在內室的排水口。新版GMP第71條要求對濕熱滅菌柜的排水口溫度進行全過程測定，因此滅菌柜的溫度探頭應安裝在內室排水口處，這樣不僅可以繼續用于溫度控制，還可以滿足新版GMP要求。

為了把監測探頭和控制探頭分開，該探頭改為耐高溫的雙支高精度探頭。同時，為了方便插入帶塞子的錐形瓶等玻璃容器，要求探頭是尖頭的，且直徑盡量小。探頭的導線為柔軟的耐高溫導線。另外，滅菌柜一般都會預留1～2個驗證口，且配有驗證口專用的接頭，安裝內室探頭時可將溫度探頭穿過接頭放入驗證口，并在內室預留足夠長的導線，然后上緊驗證口，即完成了探頭的安裝。

2.2.2 記錄儀

記錄儀用于記錄滅菌過程的時間—溫度曲線，同時對控制系統顯示的溫度進行復核?？紤]到直觀、真實、不可修改、使用方便等因素，選擇嵌入安裝的2通道有紙記錄儀。有紙記錄儀有氈筆和熱敏2種，廠里原先有1臺氈筆的記錄儀，但是由于長時間不用而容易洇紙，且筆頭變干，因此選擇使用熱敏記錄紙的記錄儀。

2.2.3 控制系統

排水口和內室溫度探頭共4組探頭線，2組接至PLC控制系統，另外2組接至2通道有紙記錄儀。

2.3 控制程序的改造

由于在液體或培養基滅菌過程中，液體內部的升溫速度相對較慢，因此將控制方式由原來的排水口溫度單獨控制改為排水口和內室溫度共同控制。當2處溫度都達到設定的滅菌溫度時，滅菌過程開始計時；當溫度發生波動時，只累計當前溫度值高于滅菌溫度的時間，并在累計時間達到滅菌設定時間后，結束滅菌過程，進入干燥或排氣階段。

另外，需要在觸摸屏畫面增加內室探頭的溫度顯示，以方便觀察內室溫度。

3 設備確認

改造完成后，需要對滅菌柜進行設備確認，包括安裝確認、運行確認和性能確認。根據這次滅菌柜的改造情況，確認內容的重點包括：外觀確認、電氣連接確認、氣密性確認和空載及滿載的性能確認。

通過驗證來檢查并確認該脈動真空滅菌柜的各項指標能否滿足生產要求，同時還可以驗證滅菌柜在空載及滿載時的溫度分布情況、滿載時不同位置的熱分布試驗、熱穿透和生物指示劑試驗，從而確保滅菌柜的滅菌能力能夠滿足生產工藝和生產能力的要求。每個確認項目都要做3次，以觀察確認結果的重現性。

4 結語

滅菌柜改造完成后，增加的內室活動探頭使操作人員能夠直觀地了解熱穿透情況和內室位置溫度變化情況，并能隨時對滅菌柜的滅菌溫度進行復核，及時發現探頭溫度的偏差情況。經過設備確認，改造后的脈動真空滅菌柜能夠符合已定的各項指標，同時滿足2010版GMP對滅菌柜的相關要求。