腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑的作用機制

朱凌倜 周京敏

（復旦大學附屬中山醫院心內科、上海市心血管病研究所 上海 200032）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）是一種由多種蛋白酶和短肽組成的復雜的網絡調節系統，是心血管和腎功能的一種重要調節因素。RAAS的激活在高血壓和心力衰竭的病理生理學進展中起著重要的作用。在心力衰竭患者中，RAAS的過度激活會導致患者的血流動力學狀態惡化、癥狀加重，從而加速心血管疾病的進展。RAAS抑制劑包括血管緊張素轉化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）、醛固酮拮抗劑和直接腎素抑制劑等，是目前高血壓治療、心力衰竭預防和治療的重要藥物，臨床上應用廣泛[1]。

1 ACE抑制劑

血管緊張素（angiotensin, Ang）Ⅱ是RAAS的主要生物活性物質，主要通過AngⅡ的1型受體（AT1受體）介導產生一系列生物效應，如血管收縮、水-鈉潴留、內皮功能異常、交感神經激活以及促心肌肥大、纖維化和凋亡等。

ACE抑制劑是最早用于臨床的一類RAAS抑制劑[2]，也是目前臨床應用最廣泛的一類RAAS抑制劑。ACE是將AngⅠ剪切水解成AngⅡ的蛋白酶。ACE抑制劑通過抑制ACE減少AngⅡ的生成，從而產生抑制RAAS的作用。此外，ACE也是降解緩激肽的關鍵蛋白酶。因此，ACE抑制劑能導致循環及組織中的緩激肽水平升高[3]。緩激肽會刺激內皮細胞釋放一氧化氮和前列腺素類物質，導致血管擴張。在一些心肌損傷或壓力超負荷的動物模型中，ACE抑制劑減輕心肌細胞肥大和抑制成纖維細胞增生的益處可被緩激肽拮抗劑阻斷[4]。換言之，緩激肽水平升高賦予了ACE抑制劑治療的部分益處。不過，有研究認為，較高的緩激肽水平是部分患者使用ACE抑制劑后發生干咳的主要原因。

近年研究發現，ACE抑制劑不僅有抑制ACE的活性，還有提高ACE-2活性的作用。ACE-2是一種羧肽酶，廣泛存在于腎血管內皮、心臟、大動脈內壁和下丘腦中，能夠分別催化AngⅠ和AngⅡ生成Ang(1-9)和Ang(1-7)，在保護心肌和抗動脈粥樣硬化中起著重要的作用。Ang(1-7)是目前RAAS研究中的一個熱點，其除了上述生成途徑外，也可以由中性內肽酶直接作用于AngⅠ而生成。研究發現，Ang(1-7)能夠通過Ang(1-7)-Mas受體信號通路而調節血管內皮細胞釋放一氧化氮，以拮抗AngⅡ對心血管的不良作用，產生擴張血管、恢復內皮細胞功能、降低心肌肥厚程度、減少心肌纖維化、抑制血栓形成及抗心律失常作用[5]。Ang(1-7)可刺激前列腺素釋放、抑制血小板源性生長因子和AngⅡ的促平滑肌細胞生長作用，有抗血管平滑肌細胞增生的作用[6]。此外，Ang(1-7)還可促進下丘腦垂體后葉釋放降壓物質。相關動物實驗發現，ACE抑制劑能較ARB更顯著地升高Ang(1-7)水平[7]。另有研究表明，在長期使用ACE抑制劑后，患者血漿中的Ang(1-7)水平會升高10～25倍[8]。目前認為，ACE抑制劑的部分治療益處是由水平升高的Ang(1-7)所介導的。

2 ARB

AngⅡ主要通過與兩種膜受體即AT1受體和AngⅡ的2型受體（AT2受體）結合而產生作用。在成人組織中，AngⅡ的受體主要是AT1受體。AngⅡ與AT1受體結合后會激活細胞增殖信號通路，從而表現出AngⅡ的主要作用如血管收縮、醛固酮分泌、心肌收縮力增加、腎小管鈉重吸收、血管和心肌肥厚、炎癥反應以及氧化應激。與AT1受體相比，對AT2受體的生理學作用的研究較少。AT2受體介導的作用與AT1受體相反，會產生擴張血管、抗增殖、抗肥大和心血管保護作用。AngⅡ還有另外兩種受體即AT3受體和AT4受體，其中AT3受體只在細胞系中表達。AT4受體是一種受胰島素調節的氨肽酶，分布在心臟、肺、腎、腦和肝等多個器官中，與AngⅣ結合后會促進心臟成纖維細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞增殖[9]，提示AngⅣ和AT4受體在致心肌重構與心力衰竭中起著一定的作用。

ARB能夠特異性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結合，從而產生拮抗RAAS的作用。此外，AT1受體被阻斷后會有更多的AngⅡ與AT2受體結合，這也能夠產生一定的心血管保護作用。例如，阻斷AT1受體后心血管系統中出現的抑制增生和抗纖維化作用可能就是由于AT2受體興奮所致[10]。與ACE抑制劑相比，ARB沒有抑制緩激肽降解作用，故可作為因干咳而不能耐受ACE抑制劑治療的患者的替代用藥，但同時也就不能獲得因緩激肽水平升高而產生的有益作用了。

3 醛固酮拮抗劑

醛固酮是由腎上腺皮質球狀帶細胞合成和分泌的一種鹽皮質激素，主要作用于腎臟遠曲小管和腎皮質集合管、增加對鈉離子的重吸收和促進鉀離子的排泄，也作用于髓質集合管、促進氫離子的排泄和酸化尿液，是RAAS的重要生物活性物質之一。

慢性心力衰竭發生時，RAAS被激活，循環和心臟局部的醛固酮合成與釋放均增加，直接影響心臟和血管結構功能，主要表現為促進心肌肥大和纖維化、降低心室順應性、誘導左心室重構、降低血漿鉀和鎂水平以及誘發心律失常。此外，血漿醛固酮水平與大動脈順應性呈顯著負相關關系，分析可能與醛固酮導致血管纖維化、損傷壓力感受器、影響一氧化氮合成酶合成和損傷內皮功能有關[11]。

醛固酮拮抗劑是通過競爭性地抑制醛固酮與其受體結合而產生拮抗醛固酮作用的。醛固酮拮抗劑最早是作為保鉀利尿劑用于臨床的，后來的研究發現醛固酮拮抗劑能對心血管系統產生多種作用：①減輕心肌纖維化。這是醛固酮拮抗劑對心臟的主要保護作用。醛固酮拮抗劑能顯著抑制膠原合成，從而減輕心肌纖維化、改善心肌重構，且此作用明顯優于ACE抑制劑和ARB[12]。②預防心源性猝死的發生。低鎂血癥可促發冠狀動脈收縮而導致心肌缺血，同時與低鉀血癥一起導致室性心律失常、甚至猝死。醛固酮拮抗劑能提高血清中鉀和鎂的濃度，故可預防猝死。③糾正“醛固酮逃逸”現象。慢性心力衰竭患者短期使用ACE抑制劑可降低醛固酮水平，但長期使用對醛固酮的抑制作用較弱，此即“醛固酮逃逸”現象。該現象的產生可能與多種因素有關，包括非ACE途徑生成的AngⅡ增加以及醛固酮合成的其他刺激因子如促腎上腺皮質激素、心鈉素和高鉀血癥的作用增強等。④降低血壓。頑固性高血壓患者在使用其他多種藥物治療的基礎上加用醛固酮拮抗劑可進一步降低血壓，尤其適用于原發性醛固酮增多癥患者。

4 直接腎素抑制劑

腎素是催化RAAS激活的第一步限速酶。ACE抑制劑和ARB均會負反饋性地升高血漿腎素活性，而新近上市的直接腎素抑制劑阿利吉侖則可降低血漿腎素活性、降低AngⅠ和AngⅡ水平，從而抑制RAAS并更有效地阻斷RAAS激活后的不利效應。此外，最近對腎素（原）受體認識的深入也進一步將直接腎素抑制劑的地位提高到了新的高度。傳統觀念認為，血管緊張素原是腎素的唯一作用底物。但新的研究發現，在心臟等多種組織中表達著一種腎素（原）受體，其與腎素（原）結合后不僅會促進局部AngⅡ的合成、激活局部RAAS[13]，而且可直接產生不依賴于AngⅡ和AT1受體激活的促心肌細胞肥大和纖維化作用[14]。腎素（原）受體的直接作用可能促進一些疾病的發生與發展，如高血壓、心力衰竭和糖尿病誘發的心血管并發癥[15]。由于直接腎素抑制劑可提供較ACE抑制劑或ARB更完全的RAAS抑制作用并能使AngⅡ和醛固酮水平“突破性地”降至最低，潛在的臨床價值正在研究中[16]。

5 結語

各種RAAS抑制劑都可從不同環節抑制RAAS的過度激活，對高血壓和心力衰竭治療具有良好效果，特別是對心力衰竭患者，能極大地改善患者的預后、提高患者的生存率和生活質量。隨著對RAAS新成員，包括腎素（原）受體、Ang(1-7)-Mas受體信號通路和Ang IVAT4受體等認識的不斷深入，RAAS抑制劑的作用也將越來越得到重視，更好地改善患者的治療效果。

[1] Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP,et al. Reninangiotensin system and cardiovascular risk [J]. Lancet, 2007,369(9568): 1208-1219.

[2] Antonaccio MJ. Development and pharmacology of angiotensin-converting enzyme inhibitors [J]. J Pharmacol,1983, 14(Suppl 3): 29-45.

[3] Linz W, Wiemer G, Gohlke P,et al. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors [J]. Pharmacol Rev, 1995, 47(1): 25-49.

[4] Wollert KC, Studer R, Doerfer K,et al. Differential effects of kinins on cardiomyocyte hypertrophy and interstitial collagen matrix in the surviving myocardium after myocardium infartion in the rat [J]. Circulation, 1997, 95(7): 1910-1917.

[5] Santos RA, Ferreira AJ. Angiotensin-(1-7) and the reninangiotensin system [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2007,16(2): 122-128.

[6] Brosnihan KB, Li P, Ferrario CM. Angiotensin-(1-7) dilates canine coronary arteries through kinins and nitric oxides [J].Hypertension, 1996, 27(3): 523-528.

[7] Yamada K, Iyer SN, Chappell MC,et al. Converting enzyme determines plasma clearance of angiotensin-(1-7) [J].Hypertension, 1998, 32(3): 496-502.

[8] Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE,et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat [J]. Hypertension, 2006, 48(4): 572-578.

[9] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Egido J. The regulation of the imflammatory response through nuclear factor-kappaB pathway by angiotensin IV extends the role of the reninangiotensin system in cardiovascular diseases [J]. Trends Cardiovasc Med, 2007, 17(1): 19-25.

[10] Matsubara H. Pathophysiological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal diseases [J]. Cric Res,1998, 83(12): 1182-1191.

[11] 任謙. 醛固酮與慢性心力衰竭[J]. 醫學綜述, 2007, 13(13):1030-1032.

[12] 劉柏年. 醛固酮受體拮抗劑治療慢性心力衰竭[J]. 醫學綜述, 2008, 14(13): 2030-2033．

[13] Yan C, Ding B, Shishido T,et al. Activation of extracellular signal-regulated kinases 5 reduces cardiac apoptosis and dysfunction via inhibition of a phosphodiesterase 3A/inducible cAMP early repressor feedback loop [J]. Circ Res,2007, 100(4): 510-519.

[14] Cornett L, Hiller F, Jacobi SE,et al. Identification of a glucocorticoid response element in the rat beta2-adrenergic receptor gene [J]. Mol Pharmacol, 1998, 54(6): 1016-1023.

[15] Campbell D. Critical review of prorenin and renin receptor research [J]. Hypertension, 2008, 51(5): 1259-1264.

[16] Azizi M. Direct renin inhibition: clinical pharmacology [J].Mol Med, 2008, 86(6): 647-654.