連續性血液凈化技術治療重癥急性胰腺炎的進展

北京京煤集團總醫院（102300）梁萌 封永順

重癥急性胰腺炎（severacute pancreatitis，SAP）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）中病情較危重的一型，伴有全身炎癥反應和多個器官功能的損害，死亡率高。SAP的傳統治療策略以外科手術治療為主，但隨著細胞因子、炎性介質、微循環障礙等學說的出現，其治療策略也逐漸發展到手術與非手術并重，綜合治療和個體化治療。其中，連續性血液凈化技術（continuous blood purification，CBP）是SAP治療中一項重要的手段，能夠保持內環境平衡、改善臟器功能、清除炎癥因子、重建機體免疫穩態、改善預后[1]，已成為治療SAP中一項重要手段。

1 急性重癥胰腺炎的發病機制

對于SAP發病機制，傳統觀點主要包括“胰酶消化學說”和“自由基損傷學說”。但臨床觀察發現，急性重癥胰腺炎患者往往發展到全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）以及多臟器功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）階段，最終導致死亡。因此，醫學工作者提出了“炎癥因子學說”、“胰腺微循環障礙學說”等理論。

1.1 炎癥因子學說 國內外的研究結果證實，急性胰腺炎的病情演變過程為：局部表現→SIRS→器官功能障礙。楊正安[2]等對52例急性重癥胰腺炎患者進行臨床觀察，其中30例急性重癥胰腺炎Ⅰ級患者中有16例出現SIRS；22例急性重癥胰腺炎Ⅱ級患者中有19例出現SIRS，據此認為，SIRS是急性胰腺炎由局部表現演變為器官功能障礙的中間環節。而引起SIRS的原因則是各種誘因引起的多種炎癥因子的過度釋放，其中主要包括IL-8、IL-6、TNF-α、血小板活化因子（PAF）、磷脂酶A2、花生四烯酸代謝產物等。這些細胞因子發生“瀑布樣級聯反應”，最終導致全身過度炎癥反應而發生SIRS，而且隨著全身炎癥反應的進展，如發展到膿毒癥（sepsis）階段，促炎因子與抗炎因子出現了失衡，進而發展為免疫抑制。周虎[3]觀察發現，SIRS患者血清中TNF-α含量高于對照組（P＜0.05）。尚東[4]等研究發現，SAP患者與輕癥急性胰腺炎（MAP）患者比較，血清IL-8、IL-6等促炎因子水平明顯下降，而IL-12等抗炎因子水平升高。余晨[5]等將SAP患者分為SIRS組和sepsis組，發現SIRS組單核細胞分泌的各種細胞因子均較正常人略高，有較活躍的分泌功能，且處于免疫活躍狀態；而sepsis組單核細胞分泌的炎癥因子TNF-α和IL-6明顯低于正常人，但抗炎因子IL-10分泌量正常，說明此期患者為免疫抑制狀態。由此看出，SIRS是各種炎癥因子失衡導致的免疫激活與免疫抑制交替出現的狀態，因此，若要阻斷SAP的過程就要阻斷SIRS，而阻斷SIRS的方法就是要對各種炎癥因子的失衡進行調節。

1.2 微循環障礙學說 研究顯示，在SAP的過程中，心血管系統會出現相應的病理改變。由于SIRS導致心排血量下降，組織供氧不足以及利用氧的能力下降，因此而導致組織缺氧，出現微循環功能障礙。此外，SAP時機體存在著粒細胞過度激活和過度炎癥反應，釋放出大量的炎癥介質，其中很多介質對微循環具有顯著影響。王浩等[6]對24頭牛黃膽酸鈉注射的急性胰腺炎模型豬進行實驗觀察發現，造模后第6h、12h、24h、36h對照組全身血管阻力逐漸增加，而氧攝取率逐漸降低。Hackert等[7]研究發現，血小板激活在AP特別是SAP中扮演著重要角色，在各種程度AP中血栓素水平均有明顯增高。

2 應用連續性血液凈化治療對急性重癥胰腺炎的影響

2.1 清除炎癥因子，重建免疫穩態 由于在SAP過程中，免疫系統經歷了免疫激活與免疫抑制兩種不同的階段，治療重點不應該是針對某個單一炎癥介質，而是恢復免疫穩態。而連續性血液凈化治療就能夠非選擇性地清除血液中過度表達的促炎和抗炎因子，調整其數量和功能，從而下調整個炎癥反應。余晨[5]等將SAP患者分為SIRS和sepsis兩組，SIRS組經過CBP治療后，單核細胞分泌的TNF-α和IL-6等促炎因子水平有顯著下降，同時抗炎因子IL-10也有所下降，說明對SIRS的免疫活躍狀態有抑制作用；而在sepsis組經過CBP治療后，抗炎因子IL-10水平下降，而炎癥因子TNF-α和IL-6水平無顯著變化或略有升高，說明對sepsis的免疫抑制狀態亦有改善作用。謝紅浪[8]等觀察13例經連續性靜脈—靜脈血液濾過（CVVH）的SAP患者，其兩種細胞因子TNF-α和IL-1β水平均有顯著降低。由此可見，對于SAP，無論處于免疫活躍階段還是免疫抑制階段，CBP均有較好的調節作用。

2.2 改善臟器功能 研究顯示，SAP患者經CBP治療后，心肺功能以及肝腎功能都有明顯改善，其機理與清除體內毒素、改善炎癥反應有關。廖常彬[9]等觀察16例SAP患者經過CBP治療后，患者氧合指數明顯改善，心率、中心靜脈壓均有所下降（P＜0.05或0.01），而且ALT、膽紅素、BUN、Scr等肝腎功能也有所改善。此外，患者APACHEⅡ評分也有所下降（P＜0.05或0.01）。何清[10]等觀察64例SAP并發急性肺損傷（ALI）患者，常規治療結合CVVH治療組與單純常規綜合治療組相比，APACHEⅡ評分、PaO2和PaO2/FiO2改善更為顯著（P＜0.01），且血肌酐、尿素氮、總膽紅素較治療前明顯下降（P＜0.05），CVP明顯降低（P＜0.05），存活率顯著提高（P＜0.05）。

2.3 改善微循環狀態 CBP能夠模擬機體生理狀態，緩慢而平穩地清除水和溶質，糾正水、電解質和滲透壓紊亂，從而控制氮質血癥，清除組織間隙水腫，改善心、肺等重要臟器功能。此外，液體交換時帶走的熱量可以控制體溫，并可隨時調整液體平衡，保證臟器得到足夠灌注，因此可以改善SAP過程中的微循環障礙。臨床實踐發現，血液凈化治療后，患者APACHEⅡ評分明顯降低，呼吸、循環、肝腎功能均有所改善，內環境趨于穩定。在實驗研究方面，王浩[6]等觀察CVVH對SAP模型豬的影響，發現胰腺炎誘導后6～12h，對照組動物即出現血流動力學反應，心臟指數、心率和體溫均有升高，而CVVH組的血流動力學損害可得到一定程度的逆轉。

3 連續性血液凈化技術開始時機及撤離時機

對于SAP患者何時開始CBP治療，目前尚無確定的結論，但多數學者均主張早期即開始治療，一般主張72h以內開始治療[1]。Yekebas[11]觀察CBP對SAP模型豬的影響，發現早期治療的動物與較晚治療的動物相比存活率較高。溫偉標[12]等通過觀察高流量連續血液凈化對SAP的影響得出結論：持續性血液濾過能夠在早期阻斷細胞因子的“瀑布效應”，阻止次級趨化因子和細胞因子釋放。因此，強調一定要在SAP早期就予以CBP治療，且CBP開始得越早，患者預后越好。李銘新[13]等認為，早期使用大劑量置換液有利于病情好轉，但長期使用可能并無益處。

對于CBP的撤離時機，大多數學者認為，在液體平衡穩定和臨床癥狀緩解的基礎上，心率≤90次/min，呼吸≤20次/min時應該終止治療。但實際應用中，撤離指征的掌握往往較寬，常根據實際情況決定。一般在患者渡過危險期，臨床癥狀改善，體溫正常，血壓平穩的情況下即結束治療或改隔天治療。

4 運行模式的選擇

多數學者認為，低容量血液濾過是ICU的腎臟替代劑量，而高容量血液濾過是ICU的膿毒血癥劑量。Yekebas[11]等觀察了不同CBP模式對SAP模型豬生存率的影響，發現早期高容量濾過并更換濾器組較其他組生存率高，具有減少肺腎病理改變，改善預后的作用。溫偉標[12]等研究顯示，對于SAP患者，低強度血液濾過（濾液置換速度為1000mL/h的標準血液濾過）不能滿足臨床需要，該類患者應給予高流量連續性血液凈化（濾液置換速度為3000mL/h以上）。此外，在CBP治療過程中，頻繁更換濾器更有利于細胞因子的清除。

5 不良反應

對于CBP治療的不良反應，臨床報道不一。有些學者認為高容量CVVH可以將抗炎因子一并清除，不利于機體炎癥—抗炎網絡系統的平衡，因此而不利于SAP的恢復。謝紅浪[8]等報道，13例SAP患者行CVVH治療，其中有4例發生低磷血癥，2例出現出血并發癥。

6 小結

連續性血液凈化技術已經超越了腎臟替代治療，成為各種危重癥的治療方法。SAP在其病情發展過程中往往表現為SIRS或sepsis，因此，CBP可以清除炎癥因子，穩定內環境，調節微循環狀態，改善預后，在SAP綜合治療中已經相當普遍。但在其治療過程中也會產生一些不利因素，如醫療成本較高等。如何在臨床實踐中更好地應用這一療法，還有待于學者們繼續探索。