慢性淋巴細胞白血病合并自身免疫性血細胞減少癥的診斷與治療進展

隋 濤

(天津市第一中心醫院，天津 300060)

慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者常出現免疫平衡失調，因此并發自身免疫性血細胞減少癥的風險很高。自身免疫性血細胞減少癥主要包括自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、單純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)、免疫性血小板減少癥(ITP)及自身免疫性粒細胞減少癥等［1］。研究顯示，CLL患者合并自身免疫性血細胞減少癥的比例為4.3% ～9.7%［2］，其中以AIHA最常見，約7%左右;另外有7% ～14%的CLL患者直接抗球蛋白試驗陽性，但不出現溶血的臨床表現;ITP發生率為2% ～5%，而粒細胞減少癥和PRCA的發生率極低(＜1%)［3］。因CLL合并自身免疫性血細胞減少癥系惡性B-CLL細胞、異常的T細胞、微環境及免疫失衡等復雜因素相互作用所致，故其診斷和治療均較棘手。現結合文獻對其診斷及治療進展綜述如下。

1 診斷

CLL患者血細胞減少癥可由多種原因引起，包括骨髓衰竭、脾功能亢進、化療、敗血癥、自身免疫等，其診斷需行骨髓活檢。

1.1 AIHA CLL并發AIHA時，AIHA的一些典型表現可能缺失或不典型，但多數患者會出現貧血的癥狀，這些癥狀可逐步出現或突然出現。AIHA患者紅細胞產生增多、網織紅細胞比例增加，也可出現血管外溶血的表現，如血清間接膽紅素和乳酸脫氫酶(LDH)水平升高、外周血涂片中出現球形紅細胞及其他異常紅細胞。由于紅細胞表面結合多克隆IgG和(或)C3，直接抗球蛋白試驗通常陽性。盡管AIHA是血管外溶血，但是一旦紅細胞更新顯著增加，結合珠蛋白將明顯減少。然而如果患者肝臟功能正常，即使臨床上出現顯著的溶血癥狀，膽紅素水平可能并不增高。晚期CLL患者由于CLL呈活動性，血清LDH水平升高，更難鑒別診斷。由于化療或浸潤的白血病細胞抑制骨髓功能，可能不出現網織紅細胞增多，故此時行骨髓活檢非常重要。AIHA和ITP可能同時出現，此并發癥即是Evans綜合征。

直接抗球蛋白試驗陰性的AIHA診斷一直存爭議［4］。Barcellini等［5］證實絲裂原刺激后，29% 的CLL患者直接抗球蛋白實驗可以檢測到抗紅細胞自身抗體(anti-RBC)，而未經絲裂原刺激的直接抗球蛋白試驗只在4.3%的患者中檢測到了該抗體。因此，AIHA患者直接抗球蛋白試驗陰性可能是試驗方法的敏感性差所致［6］。

1.2 ITP CLL患者的血小板減少主要與脾腫大、白血病細胞浸潤引起的骨髓衰竭或治療相關的骨髓損傷有關，而自身免疫性血小板減少癥在CLL患者中的發生率僅為2% ～5%。晚期CLL患者血小板減少前已經有貧血的臨床表現，如果單獨出現血小板減少的表現，應高度懷疑由自身免疫引起［2］。CLL患者突然出現血小板數量降低(超過50%的患者血小板數量低于100×109/L)，并排除脾腫大、感染或化療等因素，同時骨髓中出現大量的巨核細胞，可考慮自身免疫性血小板減少癥［7］。如患者以前血小板數量就少，則需進行仔細的血涂片檢查、分析血小板容積曲線以排除遺傳性巨血小板減少，同時也需排除EDTA依賴的假性血小板減少。值得注意的是目前臨床上應用的自動化血細胞分析儀不能計數大血小板，有可能使已經降低的血小板計數進一步被低估。排除幽門螺桿菌(Hp)感染也很重要，因為活動性Hp感染與ITP相關。血小板抗體試驗可檢測結合到血小板上的自身抗體，但特異性差，診斷價值較低;基于血小板糖蛋白的試驗預測準確性好，但很難標準化，臨床應用受限。多數學者認為血小板抗體的實驗室檢測不是ITP診斷所必須的，而必須做骨髓活檢［8］。對于病因仍不明確的患者，短期可試驗性應用皮質激素治療，根據治療反應做出診斷結論。

1.3 PRCA CLL患者出現貧血和網狀細胞減少時應考慮PRCA。這種貧血是典型的正色素正細胞性貧血。骨髓檢測顯示特有的有核紅細胞成熟缺陷，同時抗血型糖蛋白抗體免疫組化可檢測到細胞前體。另外，CLL患者出現網織紅細胞減少性貧血時，必須檢測是否有與PRCA相關的病毒感染，包括巨細胞病毒、EB病毒和微小病毒。出現大紅細胞時應檢測葉酸、維生素B12水平。

1.4 自身免疫性粒細胞減少癥 CLL患者合并自身免疫性粒細胞減少癥的發生率很低。當沒有明顯的誘因而出現粒細胞減少時，須懷疑為由自身免疫引起。在一項前瞻性研究中，對1750例CLL患者進行了骨髓檢查，只有3例被診斷為自身免疫性粒細胞減少癥，且此3例患者均伴嚴重感染。接受利妥昔單抗治療的患者中，晚期(用藥后4周以上)開始出現中性粒細胞減少者比較常見，但機制不明［9］。有學者認為與IgG抗體結合到中性粒細胞有關，而其他學者認為與B細胞恢復引起的干擾有關［10］。多數病例是偶然發現，并且6～20 d自發恢復或應用重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療3～5 d后恢復。

1.5 治療相關的AIHA CLL患者由于治療引起的AIHA早有報道。以前認為用嘌呤類似物(如氟達拉濱、克拉屈濱、噴司他汀等)治療 CLL可引起AIHA更高的發病率，但目前的證據顯示應用嘌呤類似物治療CLL，患者發生自身免疫性血細胞減少癥的風險與應用其他藥物沒有差別。在英國進行的1項臨床試驗中，治療后直接抗球蛋白試驗陽性的患者百分率在各治療組相似，苯丁酸氮芥治療組為14%，氟達拉濱治療組為13%，氟達拉濱聯合環磷酰胺組10%。值得注意的是，氟達拉濱聯合環磷酰胺治療組臨床AIHA的發生率與其他兩組相比顯著降低，提示環磷酰胺加氟達拉濱對紅細胞有保護作用［7］。而一個小樣本研究中［4］，用氟達拉濱、環磷酰胺、利妥昔單抗治療CLL，AIHA的發病率也很低，支持了上述觀點。文獻報道氟達拉濱治療組AIHA發生率比苯丁酸氮芥治療組略低。而德國8個CLL的臨床試驗中，用氟達拉濱和環磷酰胺治療后(包括應用或不用利妥昔單抗)，AIHA的發病率僅為1%。上述結果證實，與其他傳統CLL治療方法相比，氟達拉濱和環磷酰胺方案(應用或不用利妥昔單抗)引起AIHA的風險不高［4］。

2 治療

目前，CLL合并自身免疫性血細胞減少的治療方法主要為根據對病例的回顧性分析和專家經驗應用傳統方法(如皮質激素、免疫抑制劑等)治療，如癥狀緩解、CLL不活動，則不需要進一步治療，但需定期監測;如對治療無反應，則需開始抗CLL治療。目前對CLL合并自身免疫性血細胞減少癥的治療尚無統一規范，主要根據病情和個體差異行個體化治療。

2.1 免疫抑制劑 對自身免疫血細胞減少癥患者首先應予口服潑尼松治療，每日劑量為0.5～2.0 mg/kg體質量，見效后逐漸減量。如果經4～6個月治療后患者仍無反應，可選擇高劑量地塞米松進行沖擊(40 mg/d，連續 4 d，每 2 周重復一次)［11］。原發性ITP對該種治療方法反應率達到80%以上，但反應者可能產生皮質激素依賴。對皮質激素無反應者需要高劑量維持。撤藥后快速復發者須考慮應用免疫抑制劑(如環孢素、硫唑嘌呤等)、單克隆抗體、靶向治療或行脾切除［12］。

有證據顯示，有AIHA病史的CLL患者，再次接受氟達拉濱治療時能再次誘發AIHA。一些其他嘌呤類似物和烷化劑也有相同的作用，因此在CLL患者治療AIHA時，需要盡可能避免應用上述藥物。目前有專家認為在上述情況下，可使用利妥昔單抗加環磷酰胺及地塞米松、利妥昔單抗加環磷酰胺、長春新堿加潑尼松龍等治療方案［13，14］，這些方案中包含了已被證明的對治療AIHA和ITP有效的藥物如類固醇激素和利妥昔單抗。

2.2 單克隆抗體 用于自身免疫疾病治療最成功的單克隆抗體是抗CD20單克隆抗體即利妥昔單抗，該抗體可單獨應用或與其他免疫抑制劑聯合應用，利妥昔單抗用于治療CLL合并AIHA和ITP有短期效果，利妥昔單抗用于治療CLL合并PRCA也有成功的報道。與應用利妥昔單抗治療原發性PRCA的結果不同，利妥昔單抗治療原發性PRCA無效。利妥昔單抗可以在開始或在應用氟達拉濱治療后應用。應用抗CD52抗體—阿侖珠單抗治療CLL合并自身免疫性血細胞減少癥也有成功的報道［15］。

2.3 脾切除 脾切除仍然是一種有效的治療方法，特別是對于ITP患者。有學者認為對于CLL合并AIHA的患者脾切除治療無效，且病死率高;而也有學者報道應用腹腔鏡行脾切除治療AIHA患者9例，其中7例達到持續的完全反應且無死亡病例。有學者報道脾切除治療ITP的效果好于AIHA，成功率可達90%，并且2/3的患者可達持續反應［8］。選擇脾切除時患者需要有適當的免疫力(即患者進行適當的疫苗注射，使其具有抵抗某些細菌感染的免疫力)和其他預防性措施如應用抗生素。

2.4 血小板生成素類似物 romiplostim和eltrombopag均為新的血小板生成素類似物，其治療ITP的效果已引起臨床關注。其通過增加血小板的產生，而不是避免血小板成熟前被破壞而發揮作用［16，17］。脾切除后仍有血小板減少的患者，romiplostim能夠使38%的患者維持血小板數量＞50×109/L。Bussel報道，不論是否進行脾切除，應用eltrombopag聯合標準治療方法后，59%的患者血小板數量能夠上升到50×109/L以上，而單獨應用標準治療方法只有16%患者的血小板上升到50×109/L以上。

2.5 免疫球蛋白 需要快速反應時常靜脈輸注大量免疫球蛋白，對于ITP和顯著出血或有嚴重溶血的患者，這種方法與紅細胞輸入聯合應用效果很好，但是單獨應用是否能發揮持續效果仍不能確定。

2.6 輸血 AIHA患者體內存在自身抗體，能掩蓋伴隨存在的同種抗體。自身抗體可與紅細胞發生反應，輸血的風險較高，可引起多種并發癥，如無癥狀的紅細胞減少及非常危險的急性溶血反應。對AIHA患者行輸血治療要根據臨床情況和配血相容的程度而定。有臨床輸血指征者可先小量多次輸血以維持允許的最低紅細胞比容，持續到皮質激素或其他治療方法起效。

ITP患者由于自身抗體的存在使血小板生存期縮短，因此通過輸入血小板預防自發出血是無效的。對于有生命危險的出血患者應進行輸血治療，需要2～3次輸入常規量的血液，隨后進行大劑量免疫球蛋白靜脈輸注、皮質激素治療和新鮮高劑量血小板輸入。嚴重出血者應用重組人活化因子Ⅶ可能有效。

綜上所述，CLL合并自身免疫血細胞減少的診斷困難，對于臨床高度可疑的患者，需要進行完整的實驗室檢查包括骨髓檢查。目前治療方案的制定均是基于回顧性資料及經驗總結，需大樣本臨床研究確定最佳治療方案。

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