分析氯吡格雷與質子泵抑制劑的相互作用

天津市靜海縣醫院（301600）王平

血小板的活化和聚集是急性冠脈綜合征（ACS）的關鍵環節，通過藥物降低血小板的功能是治療冠心病的重要方法。但雙聯抗血小板治療常引起胃腸道不適，甚至可能增加出血風險。2008年ACCF/ACG/AHA發表共識，推薦臨床醫師對上消化道出血高危患者同時使用雙聯抗血小板和PPI治療。與此同時，也有研究表明，PPI可能會增加PCI術后缺血性心血管事件CV的風險[2]。

1 氯吡格雷

1.1 氯吡格雷抗血小板的作用機制[3]氯吡格雷是噻吩吡啶類衍生物，是一種無活性的藥物前體，本身不具有抗血小板活性，須經由細胞色素P450酶（主要是CYP2C19）氧化途徑在肝臟代謝為有活性成分的藥物前體，該活性產物有一個活化巰基集團，可以與血小板二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，不可逆阻斷ADP與其受體的結合，從而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷ADP釋放后引起的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷的激活過程以CYP2C19為主，故影響CYP450同工酶的藥物可使其抗血小板的作用減弱。

1.2 氯吡格雷與消化道出血 氯吡格雷與阿司匹林導致UG出血的機制不同，它并不直接導致胃腸黏膜損傷，而是通過抑制已經存在的黏膜損傷的愈合而發揮作用。研究表明，氯吡格雷相關的上消化道出血及黏膜損傷可能與其抗血小板活性有關，而血小板活性的降低，會影響其他原因導致的此前已經存在的黏膜缺損或者潰瘍的愈合。幾項臨床研究（CURE、MATCH和CHARISMA等）均證實，當阿司匹林與氯吡格雷聯合應用時，消化道出血的危險性會進一步增加[4]。因此，當兩種藥物聯合應用時應識別高危人群：有消化道疾病病史（消化道潰瘍或潰瘍并發癥史）、年齡＞65歲、大劑量阿司匹林，同時服用皮質類固醇、聯合應用抗凝藥或非類固醇類抗炎藥、幽門螺桿菌（Hp）感染以及合并其他嚴重疾病等[5]。如果胃腸道損傷高危人群要接受PCI治療，最好選擇裸金屬支架，因使用這類支架的患者可接受較短期的雙重抗血小板治療，進而避免和減少胃腸道出血。

2 質子泵抑制劑

PPI作為H+/K+-ATP酶的抑制劑，在胃內酸性環境中經非酶性轉化為活性衍生物，抑制H+-K+-ATP酶而導致胃酸分泌減少[6]，提高胃內pH，使胃蛋白酶活性大為降低或失活，從而防止胃、十二指腸黏膜出血灶所形成的血凝塊被消化，達到促進潰瘍部位的肉芽組織生成的目的；同時，胃內pH提高，有利于血小板在出血部位聚集，促進了止血。PPI可明顯降低抗血小板治療導致的上消化道出血的風險[7]，其減少上消化道出血的作用不能用其他制酸劑如H2R阻滯劑代替[8]。不同類型PPI對上消化道出血的保護作用效果一樣[9]。目前，臨床常用的PPI有5種：奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑，這些PPI在肝臟不同程度地通過細胞色素P450同工酶系統代謝，主要由CYP2C19、CYP3A4介導。經過CYP2C19和CYP3A4代謝的藥物都可能與PPI發生相互作用，每種化合物與CYP450同工酶相對親和力的大小決定了藥物相互作用的程度。

3 氯吡格雷與PPI相互作用

2008年ACCF/ACG/AHA發表共識，推薦臨床醫師對上消化道出血高危患者同時使用雙聯抗血小板和PPI治療。PPI對氯吡格雷所致的消化道損傷的作用存在爭議，有研究認為，PPI對預防消化道并發癥無明顯作用，也有研究認為可降低氯吡格雷所致消化道出血危險[7]。

3.1 氯吡格雷與PPI相互作用增加臨床心血管風險 許多臨床研究表，某些PPI會影響氯吡格雷的抗血小板活性，可能會增加復發心血管事件的概率[10]，增加ACS患者再入院和死亡的風險。有資料[11]回顧性分析4800名服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者，表明PPI的使用與1年內心血管事件發生率增加有關。

3.2 氯吡格雷與PPI相互作用不增加臨床心血管風險 在2008年美國心臟協會專題討論會上，Dunn等[12]發表了第一篇不支持兩者合用會增加臨床心血管風險的文章，分析認為：PPI和不良心血管事件無關聯，而且沒有發現任何PPI和心肌梗死或心血管死亡的風險相關，PPI之間亦沒有任何的差別。一個包含20596例的大型回顧性分析[7]提出，PPI的使用與發生嚴重心血管疾病（ACS或血運重建）的風險無關，該研究還提出合用PPI的患者比沒有合用PPI的患者因消化道出血而再住院率低50%。

3.3 不同的質子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用 Sibbing等[13]觀察研究1000名冠狀動脈造影術后長期服用氯吡格雷的患者，結果提示：在PPI和氯吡格雷聯合使用中，由于奧美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用將限制奧美拉唑的使用，在試驗中沒有觀察到泮托拉唑和埃索美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用。同樣為了比較不同的PPI對氯吡格雷的影響，SilLer Matula等[14]發現與目前報道的奧美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性相比，合用泮托拉唑和埃索美拉唑不會引起氯吡格雷的活性降低。作用機制可能為不同的PPI對CYP2C19、CYP3A4同工酶依賴程度不同，因而不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響不同。有研究認為，臨床上常用的5種PPI中，泮托拉唑對CYP2C19的競爭性抑制力最弱，埃索美拉唑次之，奧美拉唑、蘭索拉唑的抑制力較大，盡管雷貝拉唑有獨特的非酶降解途徑，但其代謝產物對CYP2C19具有較強的抑制力[15]。另有研究結果提示：短期內治療劑量的泮托拉唑與奧美拉唑對氯吡格雷的抗血小板療效無明顯差異；泮托拉唑與奧美拉唑對影響氯吡格雷抗血小板效應無差別。

3.4 氯吡格雷與抑酸藥物的合理應用 嚴格掌握抗血小板治療適應癥：認真評估消化道出血風險，權衡利弊。識別高危患者，按需使用質子泵抑制劑，對于有潰瘍病史及胃腸出血史、需長期抗血小板治療的患者，必須先檢測幽門螺桿菌，陽性者根治。對于氯吡格雷聯用質子泵抑制劑的選擇，現有研究提示聯用奧美拉唑會降低氯吡格雷療效，泮托拉唑效果較好。對于非高危患者以及高危患者在停用質子泵抑制劑期間，可使用黏膜保護劑、H2受體拮抗劑。對所有接受抗血小板治療的患者都要定期進行出血檢測，及早地發現出血跡象，及早干預。

綜上所述，氯吡格雷增加了消化道出血的危險，合并使用PPI預防出血時可能會增加心血管事件的發生率，因此在使用該類藥物前，應整體評價患者個體消化道損傷與血栓形成的危險，為患者提供合理的臨床用藥方案，確保藥物真正發揮治療作用。