藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監(jiān)督管理局

□文 叢駱駱 等

（接8月下）

1. 查看退貨管理規(guī)程中關于退貨產(chǎn)品處理的規(guī)定，包括對退貨產(chǎn)品質(zhì)量的評估程序和標準。

2. 抽查退貨處理（包括銷毀或回收）記錄，確認是否滿足本條款的要求。

第七章 確認與驗證

檢查核心

確認是通過文件證明廠房、設施、設備可以達到預期結果。驗證是質(zhì)量體系中的一個基本要素，是用來確保工藝、過程、方法或系統(tǒng)等能實現(xiàn)預定的用途。確認與驗證文件是有效實施GMP的重要證據(jù)。應對經(jīng)驗證的狀態(tài)進行監(jiān)控，確保維持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

第一百三十八條 企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。

1. 是否制定關于確認與驗證的相關管理文件，是否規(guī)定了如何制定驗證主計劃。

1.1 是否明確確認和驗證工作的負責部門或負責人，及其職責。

1.2 是否明確了企業(yè)的驗證策略（或方針），并包括關鍵操作要素的確認或驗證。

1.3 確認工作是否貫穿了廠房設施、設備的設計、采購、施工/安裝、測試、操作、維護、變更以及終止使用的整個生命周期。

2. 是否應用質(zhì)量風險評估和系統(tǒng)影響評估的方法來確定確認或驗證的范圍和程度。

第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

1. 企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器是否經(jīng)過確認。

2. 生產(chǎn)工藝是否經(jīng)過驗證。

3. 操作規(guī)程及生產(chǎn)記錄的規(guī)定是否與驗證的結果相符合。

4. 檢驗方法是否經(jīng)過確認或驗證，并應用于檢驗中。

5. 是否制定有再確認或驗證周期，并抽查是否按要求進行了再確認或驗證。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第15條相關要求。

隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第21條要求。

驗證應當包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關鍵操作。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第26條相關要求。

應當定期確認涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風險。

第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求。

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準。

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準。

（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

1. 是否制定確認與驗證的方案和相關記錄。

1.1 方案是否包括并明確敘述了應當確認或驗證的關鍵步驟與操作。

1.2 方案是否制定了科學合理的可接受標準。

1.3 實施過程中的偏差與變更是否進行記錄并有合理性說明。

2. 確認或驗證的方案是否能滿足本條款要求的預定目標。

3. 驗證管理規(guī)程中，確認工作是否貫穿了廠房設施設備的設計、采購、施工、測試、操作、維護、變更以及終止使用的整個生命周期。對于已有廠房、設施、設備，其設計確認和安裝確認可通過其實施GMP的實際情況進行考查。

第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

1. 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，是否進行了相應的驗證。

2. 所進行的驗證條件和環(huán)境是否與實際的一致。

3. 所取得的驗證結果是否納入到所編寫的生產(chǎn)工藝規(guī)程中。

4. 所取得的驗證結果是否能證明生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第20條相關要求。

應當在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。

關鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。

——是否在工藝驗證前對所驗證工藝進行風險評估。

——風險評估的結果是否與所確定的關鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍相符。

——驗證結果與確定的參數(shù)是否相符。

——工藝驗證的關鍵參數(shù)的確定是如何得到的。

第一百四十二條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。

1. 當出現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，是否進行確認或驗證。

2. 是否對上述變更的確認或驗證結果進行評估。

3. 對實施的上述變更是否是在確認或驗證結果、評估后才完成變更。

4. 對需要經(jīng)過藥品監(jiān)管部門批準的變更是否在批準后才將變更投入生產(chǎn)中。

注：此條款可結合變更管理相關GMP條款檢查。

第一百四十三條 清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

1. 檢查清潔方法是否經(jīng)過驗證：主要指與物料或產(chǎn)品直接接觸設備、容器或用具的清潔方法，含人工清潔、自動清潔等方法。

2. 清潔驗證的方法和結果是否能反映清潔的效果，并證明能有效防止污染和交叉污染。

3. 驗證方案應結合企業(yè)實際情況，在風險評估的基礎上科學合理地制定；應重點關注多品種共用設備的清潔驗證。

4. 清潔驗證方案和報告中應至少包括設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、清潔和消毒方法、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的可接受標準（性質(zhì)和限度）、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第24條規(guī)定。

清潔驗證。

1. 清潔操作規(guī)程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風險的狀況及工藝步驟。

2. 清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

3. 清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。

4. 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其他方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。

5. 應當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。

6. 對須控制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。

7. 清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。

——查看是否制定有關清潔驗證的管理規(guī)定。

——檢查企業(yè)的清潔驗證是否與上述要求相符。

——檢查企業(yè)的清潔操作規(guī)程是否與驗證時的清潔方法一致。

——查看清潔使用的清洗劑、清潔劑品牌（如涉及）是否與驗證時使用的一致。

——查看清潔后的檢測是否與驗證一致。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第23、25條的相關要求。

1. 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設備應當便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應當經(jīng)過驗證。

2. 密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門應當能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應為疏水性材質(zhì)，且使用效期應當經(jīng)驗證。

第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

1. 是否制定有藥品生產(chǎn)再驗證的管理規(guī)定。是否按照國家法規(guī)及企業(yè)文件規(guī)定的藥品生產(chǎn)驗證周期進行再驗證。

2. 再確認或再驗證周期是否根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況制定。

（未完待續(xù)）