多黏菌素E注射制劑及其臨床應(yīng)用

陳玉雙 鄭玉林 管海英 黃君勤

(上海新亞藥業(yè)有限公司 上海 201203)

多黏菌素E（polymyxin E）是由1950年小山康夫在日本福島縣分離出的多黏芽胞桿菌變種（Bacillus polymyxa var. colistimus）的發(fā)酵培養(yǎng)液中提取的一種堿性多肽類抗生素，對(duì)革蘭陰性桿菌有強(qiáng)烈的抑菌作用[1]。因?yàn)槟I毒性和神經(jīng)毒性，多黏菌素E在20世紀(jì)70年代逐漸被其他毒性低、療效好的抗生素所取代。近年來，隨著多藥耐藥（multidrug resistance, MDR）革蘭陰性桿菌的出現(xiàn)，包括銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌等引起的感染已經(jīng)成為嚴(yán)重的臨床問題。在新藥開發(fā)有限的情況下，多黏菌素E又重新煥發(fā)了青春，在多藥耐藥菌的治療方面獲得了越來越多的應(yīng)用[2]。由于上市較早，多黏菌素E產(chǎn)品在各國(guó)均未經(jīng)過嚴(yán)格的新藥開發(fā)流程監(jiān)控，早期的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等資料非常有限，缺少指導(dǎo)臨床使用的相關(guān)信息。由此造成的用藥不合理，已導(dǎo)致了對(duì)多黏菌素類耐藥的細(xì)菌出現(xiàn)[3]。近期，很多學(xué)者逐漸開始關(guān)注這一藥物的基礎(chǔ)研究工作，相關(guān)的報(bào)道正在日益增多。為了更好的指導(dǎo)臨床用藥以及避免藥物的濫用，本文對(duì)多黏菌素E產(chǎn)品信息以及臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

1 理化性質(zhì)

多黏菌素E又名黏桿菌素、黏菌素、克利斯汀、抗敵素等，它是一種多組分的白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末混和物，主要成份為多黏菌素E1(C53H100N16O13)和多黏菌素E2(C53H98N16O13)。不同的原料供應(yīng)商和不同批次之間，上述兩種主要成分的比例是不同的。多黏菌素E是由七環(huán)和末端的三肽組成的十肽菌素，尾部的脂肪酸通過酰胺鍵連接到末端的三肽，七環(huán)有親水端和疏水端，三肽只有親水端。

圖1 多黏菌素E分子結(jié)構(gòu)[4]

目前有兩種形式的多黏菌素E可供使用：硫酸多黏菌素E（colistin sulphate）與多黏菌素甲磺酸鈉（colistimethate sodium，CMS）。CMS是多黏菌素E與甲醛和亞硫酸氫鈉的反應(yīng)產(chǎn)物。因此，硫酸多黏菌素E與CMS有著不同的結(jié)構(gòu)，并不是多黏菌素E的不同鹽，CMS為多黏菌素E的非活性前體藥物。在生理pH條件下，硫酸多黏菌素E為聚陰離子，CMS為聚陽離子。實(shí)驗(yàn)表明，多黏菌素E抗銅綠假單胞菌的活性為CMS的三倍。在水溶液中，CMS自動(dòng)水解形成活性成分多黏菌素E?；颊哽o脈注射CMS之后轉(zhuǎn)化成多黏菌素E，后者在體內(nèi)進(jìn)行循環(huán)[5]。

2 作用機(jī)制和耐藥性

盡管已經(jīng)面世超過半個(gè)世紀(jì)，人們對(duì)于多黏菌素E抗菌活性其作用機(jī)制尚未有清晰的解釋。當(dāng)前，人們傾向于認(rèn)為，既然多黏菌素E和多黏菌素B的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅相差一個(gè)氨基酸，二者的作用機(jī)制也應(yīng)該相同。多黏菌素E抗菌活性的主要靶點(diǎn)是革蘭陰性細(xì)胞壁上的脂多糖。多黏菌素E結(jié)構(gòu)中氨基酸的正電荷以及肽環(huán)與脂多糖有著高度的親和性。多黏菌素E通過與脂多糖分子的相互靜電作用以及二價(jià)陽離子（Ca2+和Mg2+）的競(jìng)爭(zhēng)性置換，破壞膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)的主要成份流出，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。多黏菌素E誘導(dǎo)細(xì)菌死亡的精確機(jī)制尚未研究清楚，可能會(huì)涉及到多種細(xì)菌細(xì)胞靶點(diǎn)。多黏菌素E也會(huì)與脂多糖上面的磷脂A部分結(jié)合，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中阻礙多種內(nèi)毒素的生物效應(yīng)[6]。

當(dāng)前多黏菌素E的耐藥性較為少見，很可能是因?yàn)檫^去的幾十年內(nèi)使用較少的原因。近十年來，隨著使用多黏菌素E治療MDR的應(yīng)用增加，已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)多黏菌素E耐藥細(xì)菌的報(bào)道。目前，人們識(shí)別出的多黏菌素E耐藥細(xì)菌包括大腸桿菌、傷寒沙門菌、克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌等[3,7]。其中，克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌出現(xiàn)了異質(zhì)性耐藥。根據(jù)當(dāng)前的研究，多黏菌素E的耐藥機(jī)制主要是多黏菌素E作用的起始位點(diǎn)細(xì)菌LPS的改良，其他的耐藥機(jī)制包括外膜的改變以及鉀離子外流系統(tǒng)等。一項(xiàng)近期的多黏菌素E耐藥細(xì)菌風(fēng)險(xiǎn)因素研究顯示，CMS和硫酸多黏菌素E的使用是唯一的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。該項(xiàng)研究提示我們，多黏菌素E的廣泛長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致多黏菌素E耐藥菌株的泛濫，所以應(yīng)該避免不必要的或者長(zhǎng)期的多黏菌素E治療。

3 處方、劑量和給藥途徑

CMS的給藥途徑包括非腸道給藥、靜脈給藥、肌內(nèi)給藥、吸入給藥。CMS在國(guó)際上應(yīng)用廣泛，包括北美、南美、澳大利亞、歐洲、亞洲等多個(gè)地區(qū)和國(guó)家均有應(yīng)用。硫酸多黏菌素E的給藥途徑包括非腸道給藥、靜脈給藥、肌內(nèi)給藥、吸入給藥、口服（腸道消毒，無吸收）和外用（用于細(xì)菌性皮膚感染的治療）。靜脈給藥的硫酸多黏菌素E僅在中國(guó)批準(zhǔn)應(yīng)用。肌內(nèi)給藥的形式局部疼痛較為顯著并且個(gè)體吸收差異較大，目前已經(jīng)很少在臨床上使用。

當(dāng)前市售可用的多黏菌素E注射配方主要有三種，歐美范圍內(nèi)主要為兩種CMS配方[9]。其中一種為歐洲上市銷售的colomycin injection 制造商Alpharma A/S,Copenhagen, Denmark (now Actavis Group, Iceland)，分銷商Forest Laboratories, Kent, United Kingdom。每瓶中包含0.5x106、1x106或者2x106國(guó)際單位（IU）的CMS。根據(jù)藥物國(guó)際單位的定義，pH 7.2條件下1 ml肉湯中可以抑制大腸桿菌95 ISM生長(zhǎng)的多黏菌素E的量定義為1 IU。根據(jù)此定義推算，純多黏菌素E每毫克效價(jià)為30 000 IU，CMS每毫克效價(jià)為12 500 IU。2x106IU相當(dāng)于160 mg CMS。另一種為美國(guó)市場(chǎng)銷售的Coly-Mycin M Parenteral，制造商Parkedale Pharmaceuticals,Inc., Rochester, Mich.，分銷商Monarch Pharmaceuticals,Inc., Bristol, Tenn。以多黏菌素E計(jì)，規(guī)格為150 mg/瓶，相當(dāng)于360 mg的CMS或者是4.5x106IU的CMS。CMS用于成人全身感染的劑量范圍在240～720 mg/d[(3～9)×106IU/d]，每天應(yīng)用2～4次。中國(guó)上市銷售的產(chǎn)品為硫酸多黏菌素E，商品名為可利斯安，規(guī)格為0.5×106IU。硫酸多黏菌素E的成人全身感染的劑量范圍在(1～1.5)×106IU/d，每天應(yīng)用2～3次。

3.1 靜脈注射給藥

Kapoor等[10]報(bào)道，50例MDR革蘭陰性桿菌感染的危重患兒，病原菌是鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌?；純航邮莒o脈注射多黏菌素治療后，36例(72%)出現(xiàn)較好的治療效果，14例死于伴有多器官功能障礙綜合征的膿血癥。5例出現(xiàn)腎毒性的患兒中，3例是由于多器官功能障礙綜合征，2例同時(shí)使用了萬古霉素。未有由多黏菌素治療引發(fā)的神經(jīng)毒不良反應(yīng)報(bào)道。作者認(rèn)為靜脈注射多黏菌素對(duì)于兒童MDR革蘭陰性桿菌感染的治療有作用，但是其在兒童中的安全性和療效仍需要進(jìn)一步確證。

相關(guān)的臨床報(bào)道還有很多，此處不再一一枚舉。需要指出的有以下幾點(diǎn)：①當(dāng)前的臨床研究尚存在一些局限性，包括患者數(shù)量少、無對(duì)照組、結(jié)果定義差異等，在此后的研究中仍需要加以改善。②當(dāng)前的研究通常是CMS和其他抗生素的聯(lián)合用藥，缺乏CMS單獨(dú)給藥和聯(lián)合用藥效果的對(duì)比性研究。仍需要開展目標(biāo)人群的具有良好試驗(yàn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用以考察CMS的確切療效。③CMS是多黏菌素E的前體藥物，其在體內(nèi)的PK/PD（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)）數(shù)據(jù)尚需要深入的研究。在治療相應(yīng)疾病的過程中，多黏菌素E的起效濃度、使用劑量的CMS轉(zhuǎn)化為多黏菌素E的比例和速度、以及是否有更好的給藥方案仍舊需要深入的研究，以便臨床醫(yī)師能夠能準(zhǔn)確的應(yīng)用CMS。④我國(guó)作為全球唯一批準(zhǔn)硫酸多黏菌素E靜脈注射給藥的國(guó)家，目前尚未查到關(guān)于臨床使用注射用硫酸多黏菌素E的相關(guān)報(bào)道（無論是不良反應(yīng)還是臨床效果），這方面的工作還需要各方齊心協(xié)力深入研究。

3.2 霧化吸入給藥

盡管CMS的吸入給藥并未經(jīng)過FDA的批準(zhǔn)，但是此種給藥途徑在全球范圍內(nèi)的囊腫性纖維化（CF）診所以及重癥監(jiān)護(hù)病房都有應(yīng)用[11]。近年來使用CMS吸入治療報(bào)道的增加主要是因?yàn)镸DR革蘭氏陰性菌感染造成的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎日益增加。盡管目前的研究對(duì)多黏菌素E的吸入應(yīng)用做出了正面的評(píng)價(jià)，仍舊有幾個(gè)因素是該種給藥途徑的制約因素：首先，該種給藥途徑并未經(jīng)過任何國(guó)家的審批，存在法規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)。其次，沒有合適的藥物制劑可供使用。用于肺部吸入式給藥的溶液一般是凍干注射用制劑重建后或是醫(yī)院藥劑科或其他供應(yīng)商自制的專門用于吸入的溶液。最后，吸入給藥的濃度、劑量等參數(shù)沒有給定的標(biāo)準(zhǔn)。上述各種因素綜合在一起給有可能會(huì)給臨床醫(yī)師的用藥帶來意想不到的麻煩。最近，1例CF患者因?yàn)槲隒MS造成了死亡，F(xiàn)DA給出了警告[12]。這一事件也給希望應(yīng)用CMS的吸入給藥的臨床醫(yī)師敲響了警鐘。

3.3 鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥

多黏菌素E穿透血腦屏障的透過率約為5%，在炎癥等情況下最高可達(dá)到25%～67%。靜脈注射給藥無效或者因?yàn)檠X屏障等因素造成CMS無法到達(dá)感染部位的情況下，可以考慮使用鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥途徑。CMS的鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的報(bào)道和綜述已有多篇[13-14]。盡管同時(shí)出現(xiàn)了化學(xué)性腦室炎等不良反應(yīng)，但是考慮到此種治療方式所達(dá)到的療效和安全性，此種治療方式仍有進(jìn)一步研究和應(yīng)用的價(jià)值。

3.4 膀胱灌注治療

近期的一篇報(bào)道[15]顯示，一例腫瘤切除術(shù)后的患者在接受替加環(huán)素和CMS長(zhǎng)期治療后，仍存在多藥耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌引起的持續(xù)尿路感染?；颊呓邮蹸MS膀胱灌注治療，數(shù)天后治愈，并未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。此種治療方式對(duì)于MDR革蘭陰性菌造成的尿路感染患者可能是很好的選擇。

4 不良反應(yīng)

多黏菌素E靜脈注射給藥后最常見的毒性反應(yīng)是腎毒性。一項(xiàng)近期開展的前瞻性對(duì)比研究顯示，在研究結(jié)束時(shí)多黏菌素E更易于導(dǎo)致腎毒性，其毒性高于β-內(nèi)酰胺類抗生素[16]。研究顯示多黏菌素E腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、已存在的腎功能不全、低白蛋白血癥、同時(shí)使用非甾體抗炎藥或者萬古霉素等[17]?？傮w而言，當(dāng)前報(bào)道的腎毒性發(fā)生率低于以往的研究。毒性降低的可能因素包括化合物純度提高、重癥監(jiān)護(hù)病房監(jiān)控的改善以及避免同時(shí)使用其他腎毒性藥物等。關(guān)于多黏菌素E的腎毒性，我們尤其需要關(guān)注的是，多黏菌素E是用于治療威脅生命安全的多藥耐藥革蘭陰性桿菌所引起的感染，在考慮腎毒性損害時(shí)需要對(duì)該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)收益比率進(jìn)行綜合的考量。

神經(jīng)毒性的發(fā)生率要低于腎毒性。臨床癥狀包括頭暈、肌無力、感覺異常、聽力部分喪失、視力障礙、眩暈、意識(shí)混亂、幻覺、抽搐、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)肌肉阻滯等。感覺異常是最常見的臨床表現(xiàn)，約27%的病例使用靜脈注射甲磺酸黏菌素鈉報(bào)告。神經(jīng)毒性通常是較溫和的，在停藥之后即可恢復(fù)[18]。

5 總結(jié)

當(dāng)前，人們對(duì)于多黏菌素E的了解仍舊是以20世紀(jì)70年代以前的研究結(jié)果為主。盡管近年來該產(chǎn)品在臨床方面的使用逐漸增加，但是理論方面的研究仍舊不足。首先，幾種上市銷售的產(chǎn)品在劑量標(biāo)識(shí)和定義等方面需要統(tǒng)一，國(guó)際單位、多黏菌素E、CMS等不同的表述方式給相關(guān)的研究帶來很多理解上的誤區(qū)，醫(yī)師和研究人員在閱讀相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)很容易對(duì)使用的劑量造成誤解。其次，因?yàn)镻K/PD數(shù)據(jù)的缺乏，在確定給藥劑量方面，臨床醫(yī)師很難做出正確的選擇。面對(duì)當(dāng)前MDR的泛濫，作為“最后的防線”的多黏菌素E很容易會(huì)出現(xiàn)濫用，進(jìn)而造成多黏菌素E耐藥菌株的大量出現(xiàn)。在此種情況下，更要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究以及對(duì)臨床醫(yī)師的指導(dǎo)，嚴(yán)格控制多黏菌素E的應(yīng)用范圍。最后，鑒于當(dāng)前多黏菌素E品種的匱乏，以及該產(chǎn)品本身的不良反應(yīng)，有必要進(jìn)一步開發(fā)各種新劑型，同時(shí)起到降低不良反應(yīng)和提高療效的作用。

[1] Velkov T, Roberts KD, Nation RL,et al. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics[J].Future Microbiol, 2013,8(6): 711-724.

[2] Michalopoulos AS, Karatza DC. Multidrug-resistant Gramnegative infections: the use of colistin[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010,8(9): 1009-1017.

[3] Oostdijk EA, Smits L, de Smet AM,et al. Colistin resistance in gram-negative bacteria during prophylactic topical colistin use in intensive care units[J]. Intensive Care Med, 2013,39(4): 653-660.

[4] Bergen PJ, Landersdorfer CB, ZhangJ, et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’polymyxins: what is new[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,2012, 74(3) :213-223.

[5] Boisson M, Gregoire N, Couet W,et al. Colistin in critically ill patients[J]. Minerva Anestesiol, 2013,79(2): 200-208.

[6] Lim LM, Ly N, Anderson D,et al. Resurgence of colistin:a review of resistance, toxicity, pharmacodynamics, and dosing[J]. Pharmacotherapy, 2010,30(12): 1279-1291.

[7] Apisaranthanarak A, Rujanavech S, Luxamesathaporn P,et al. Intensified infection control measures to minimize the spread of colistin-resistantAcinetobacter baumannii[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2013,34(4): 445-447.

[8] Matthaiou DK, Michalopoulos A, Rafailidis PIet al. Risk factors associated with the isolation of colistin-resistant gramnegative bacteria: a matched case-control study[J]. Crit Care Med, 2008, 36(3): 807–811.

[9] Yahav D, Farbman L, Leibovici L,et al. Colistin: new lessons on an old antibiotic[J]. Clin Microbiol Infect, 2012,18(1): 18-29.

[10] Kapoor K, Jajoo M, Dublish S,et al. Intravenous colistin for multidrug-resistant gram-negative infections in critically ill pediatric patients[J]. Pediatr Crit Care Med, 2013, Epub ahead of print.

[11] Maiz L, Giron RM, Olveira C,et al. Inhaled antibiotics for the treatment of chronic bronchopulmonaryPseudomonas aeruginosainfection in cystic fibrosis: systematic review of randomised controlled trials[J]. Expert Opin Pharmacother,2013,14(9): 1135-1149.

[12] Colistimethate (marketed as Coly-Mycin M and generic products) Information[EB/OL]. [2009-05-13]. http: //www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformation forPatientsandProviders/ucm118080.htm.

[13] Karaiskos I, Galani L, Baziaka F,et al. Successful treatment of extensively drug-resistantAcinetobacter baumanniiventriculitis and meningitis with intraventricular colistin after application of a loading dose: a case series[J]. Int J Antimicrob Agents, 2013,41(5): 480-483.

[14] Karaiskos I, Galani L, Baziaka F,et al. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistantAcinetobacter baumanniiventriculitis and meningitis: a literature review[J]. Int J Antimicrob Agents, 2013,41(6):499-508.

[15] Volkow-Fernandez P, Rodriguez CF, Cornejo-Juarez P.Intravesical colistin irrigation to treat multidrug-resistantAcinetobacter baumanniiurinary tract infection: a case report[J]. J Med Case Rep, 2012,6(1): 426.

[16] Paul M, Bishara J, Levcovich A,et al. Effectiveness and safety of colistin: prospective comparative cohort study[J]. J Antimicrob Chemother, 2010,65(5): 1019-1027.

[17] Rattanaumpawan P, Ungprasert P, Thamlikitkul V. Risk factors for colistin-associated nephrotoxicity[J]. J Infect,2011,62(2): 187-190.

[18] Falagas ME, Rafailidis PI. Nephrotoxicity of colistin: new insight into an old antibiotic[J]. Clin Infect Dis, 2009, 48(12):1729-1731.