糖尿病胃輕癱的診治進展

薛 瑤 綜述，劉純倫審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科 400016）

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病患者最常見的消化道并發癥，主要臨床表現為餐后上腹飽脹、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，可導致糖尿病患者不可預測的血糖波動，加大糖尿病的控制難度，同時其消化道癥狀嚴重影響患者的生活質量。近年來糖尿病發病率迅速增加，DGP的發病率也不斷增加，日益受到人們的重視。隨著其發病機制研究的不斷深入，近年來其診斷及治療也取得了一些進展，本文就此作一綜述。

1 DGP的診斷方法

自Kassander在1958年提出DGP的概念開始，人們就不斷研究DGP與胃排空之間的關系；由于診斷方法存在差別，國內外有關DGP發病率的報道差異較大，約28%～65%糖尿病患者有胃排空延遲［1-2］；也有部分早期DGP患者存在胃排空加速［3］。因此，胃排空率檢測不僅是診斷DGP的主要手段，而且有助于臨床醫師對治療方法進行選擇。

1.1 放射性核素顯像法 它是通過口服核素標記的固體或液體食物后由X-閃爍儀掃描記數，分別測定0、1、2、4h的胃排空率。固體試餐常用99mTc硫膠體標記，液體試餐用同位素In-DTPA標記。一般認為在餐后1h胃潴留大于90%，2h胃潴留大于60%，4h胃潴留大于10%為胃排空延遲；具有無創、定量的特點，多數學者認為是檢測胃排空的金標準。但它對人體有害、費用昂貴，難于被臨床醫師及患者接受，通常被用于臨床科研方面。

1.2 超聲檢測法 患者攝入試驗餐后用三維超聲儀連續地檢測胃竇、胃體、幽門以及十二指腸的形態、體積的動態變化，依據一定計算方法確定胃排空速率。目前，學者多采用胃竇單切面積法檢測胃排空，當胃竇的面積回到禁食狀態，被認為胃排空已完成。Gentilcore等［4］應用超聲檢測液體胃排空率并同時與放射核素法比較，二者的胃排空率檢測結果密切相關，且超聲是一種安全、有效、非侵入性的檢查方法。但它易受肥胖、胃腸內氣體的干擾，且需要熟練的技師操作。超聲檢測法無法對固體食物的排空進行有效、準確的檢測，而DGP患者主要表現為固體胃排空異常，超聲檢測法對DGP的診斷價值較小。

1.3 呼氣試驗 通過攝入13C與中鏈甘油三醋（辛酸）標志的試驗餐，在十二指腸被吸收，在肝臟代謝，氧化后形成13CO2，最后測定13CO2的量間接計算胃排空。13C呼氣試驗是一種無放射性、無創的胃排空檢測方法，研究表明與核素顯像法相比，呼氣試驗對胃排空的檢測結果僅有86%的靈敏度及80%的特異性［5］，可作為排除胃動力異常的臨床篩選檢查。

1.4 胃電圖（electrogastrography，EGG） EGG 是一種將電極放置在胃體、胃竇在體表的投影的相應部位，來檢測胃肌電活動的方法。它是一種非侵入性、創傷性檢查，可用于研究和評價與胃節律性有關的疾病，研究表明DGP患者Cajal細胞異常與EGG異常明顯相關，與胃排空及DGP患者的癥狀無明顯相關性［6］。EGG可被作為DGP的一種胃電節律異常的篩查方法，但需與其他檢查方法相結合，對全面了解患者胃電節律及運動之間的相關性有一定的意義。

1.5 胃生物阻抗測定法 胃是人體內比較容易提取阻抗信息的器官之一，應用生物阻抗技術和電子學技術，提取與胃動力學狀況相對應的電特性及其變化信息，反映胃收縮、蠕動及排空過程中容積的變化［7］。近20余年出現了新一代醫學成像-電阻抗斷層成像技術（electrical impedance tomograp，EIT），它以人體組織、器官的電阻抗特性及其變化為依據，提取與人體生理、病理狀態相關的組織或器官的電特性信息，以實時圖像方式直接顯示體內胃體的收縮和運動狀況。研究表明EIT和阻抗測量方法均可跟蹤胃內液體食物的排空，但是EIT方法受到人體和食物、運動的干擾小，得到的結果重復性更好，且與同時進行的閃爍掃描法試驗結果有更好的相關性［8-9］。EIT代表了生物阻抗技術的發展方向，它具有功能成像，無損傷和醫學圖像監護三大突出優勢，且有無創、廉價、操作簡單和功能信息豐富等特點，能夠全面、準確、無損傷檢測胃動力，具有廣闊的應用前景。

2 治 療

DGP是以胃動力和胃排空異常為主要特點，大多數DGP患者有明顯的胃排空減慢，DGP的治療主要通過改善胃排空、加強血糖的長期調控及加強營養支持等方法，從而改善患者DGP癥狀。目前，促胃腸動力藥物是治療DGP最重要的方法之一，它被認為是治療DGP的基石，不僅可改善DGP患者的癥狀及胃排空，而且可通過改善胃排空而有助于DGP患者血糖的調控［10］。

2.1 基礎治療

2.1.1 飲食及營養支持治療 由于DGP患者有不同程度的胃排空異常，所以，應以低脂、低纖維、少渣、流質為主，盡量避免攝入易形成胃石的食物，如柿子、桔子、可可、堅果等，餐后需進行適當運動1～2h，有助于胃排空。

2.1.2 積極控制血糖 糖尿病患者應平穩、持久控制血糖，高血糖可延緩胃的排空，控制血糖可以增加胃竇的收縮從而加速胃排空。糖尿病患者胃動力障礙發生率對糖化血紅蛋白（HbA1c）異常有顯著影響；空腹血糖水平與胃動力無明顯關系［11］。因此，在臨床上應定期檢測 HbA1c的水平，使血糖長期控制在正常范圍內。有報道對難治性DGP采用皮下持續輸注胰島素方法，DGP患者的胃排空顯著改善，患者住院率明顯降低［12］，這可能與DGP患者的血糖及HbA1c水平長期保持在正常范圍內有關，提示皮下持續輸注胰島素可能是難治性DGP的有效方法。

2.2 促動力藥物治療

2.2.1 多巴胺受體阻斷劑 甲氧氯普胺是惟一通過FDA批準治療DGP的一種促動力藥物。主要是拮抗多巴胺-2（D2）受體，但也具有激動5-HT4受體的作用，它能改善DGP患者的臨床癥狀及胃排空異常。由于其能透過血腦屏障作用于中樞的D2受體，長期使用有引起焦慮、失眠、困倦、行動遲緩、高泌乳素血癥的不良反應，因此，甲氧氯普胺被FDA批準僅可短期（4～12周）使用。多潘立酮為另一種多巴胺受體拮抗劑，主要作用于周圍型多巴胺受體，尤其是上消化道，加強胃的收縮，改善胃輕癱的癥狀。由于它不通過血腦屏障，因此，無椎體外系的不良反應。有學者［13］比較甲氧氯普胺和多潘立酮治療胃輕癱患者效果，結果表明它們在改善胃輕癱癥狀方面無明顯差異，用多潘立酮治療的患者無椎體外系的反應。

2.2.2 胃動素受體激動劑 紅霉素是一種大環內酯類的抗生素，也是胃動素受體激動劑，由于胃動素受體存在于胃及十二指腸，故紅霉素對胃及十二指腸具有強烈的張力性收縮作用，加速胃的排空。DGP患者在切斷迷走神經和胃竇切除術后，紅霉素仍然可加快胃排空，但胃腸反應較重，長期使用會有肝臟損害、菌群失調及電解質紊亂等反應［14］。有報道它可增加突發心源性猝死的風險［15］，其使用受到了一定的限制。阿奇霉素也是大環內酯類的抗生素，可刺激胃竇收縮，加快胃排空。研究表明［16］紅霉素和阿奇霉素治療胃輕癱，都可促進胃排空，兩者的1／2胃排空時間無明顯差異，但阿奇霉素較紅霉素心源性猝死的風險小，可能與阿奇霉素不經過P450途徑排泄，其無藥物之間的相互作用有關。米坦西諾（mitemcinal，GM-611）是一種新的大環內酯類胃動素激動劑，具有促胃動力作用而沒有抗生素活性。應用米坦西諾治療DGP患者，較對照組可明顯加快胃排空，但對惡心、嘔吐等癥狀無明顯改善作用［17］。米坦西諾治療DGP的效果還需要大量的臨床試驗進行證實。

2.2.3 5-HT4受體激動劑 西沙必利是一種作用于腸肌間神經叢運動神經元的5-HT4受體，能夠增加胃的排空，曾被國內外許多國家用作治療糖尿病胃輕癱的藥物，由于可引起心臟QT間期明顯延長，已經被淘汰。替加色羅是一種非選擇性的5-HT4受體激動劑，有心肌缺氧的不良反應，其使用受到了限制。莫沙必利是一種新型的5-HT4受體激動劑，可加速胃排空，改善糖尿病胃輕癱的癥狀。由于它對人類eag相關基因（HERG）心臟鉀通道的親和力作用極小，因此，導致惡性心律失常等的風險明顯降低，故它在治療胃輕癱方面優于西沙必利，但有待大樣本量臨床研究證實。Naronapride（ATI-7505）是一種高選擇性、高親和力的5-HT4受體激動劑，可以增加胃腸道的蠕動，加速胃排空，但是它對HERG以及其他5-羥色胺受體無親和力，且Naronapride以及它的代謝產物都不會抑制或者誘導CYP450，無心臟不良事件的風險［18］，可能成為將來治療DGP的希望。

2.2.4 生長素激動劑 生長素是由胃底部黏膜的內分泌X／A樣細胞分泌的內源性腦腸肽，是一種生長激素促分泌素受體的內源性配體。它可促進胃的排空，改善胃輕癱的癥狀。最近有報道給予DGP患者生長素受體激動劑TZP-101治療，胃排空加速，臨床癥狀明顯改善［19］，且安全性好、易耐受，可能成為將來治療胃輕癱的重要藥物。

2.3 胃起搏治療 胃電刺激（gastric electrical stimulation，GES）是通過外源性電刺激調控胃肌電活動來控制胃動力的一種方法。目前，采用的胃電刺激方法有3種：刺激頻率與胃慢波活動頻率相近，波寬為數十至數百毫秒的長脈沖低頻刺激；刺激頻率通常為正常胃慢波活動頻率的數倍，波寬為數百微秒的短脈沖高頻刺激；短脈沖刺激和高頻組成、刺激脈沖中包含（疊加）一定數量的高頻脈沖波的連續性電刺激。長脈沖胃電刺激能糾正胃電節律紊亂，因此，長脈沖胃電刺激是最常用的治療DGP的胃電刺激方法。DGP伴有ICC明顯減少，使DGP患者胃電節律紊亂、胃排空減慢，長脈沖胃電刺激可促使ICCENS突觸重塑和ICC表型逆轉以及ICC再生，且間接促進胃電節律規律化、增加胃排空［20］。但本課題組前期的臨床研究發現DGP患者胃電和胃阻抗之間出現電-機械失耦聯現象［21］，GES治療DGP的機制有待進一步研究。

2.4 肉毒菌素治療 肉毒菌素是通過抑制神經肌肉接頭的乙酰膽堿釋放，從而使肌肉松弛。幽門痙攣是DGP患者的一種表現，因此，有學者在內鏡下予以幽門內注射肉毒桿菌毒素來緩解幽門痙攣，促進胃排空，治療糖尿病胃輕癱患者。但近期一項研究表明［22］幽門內注射肉毒桿菌毒素，與對照組相比較，它對DGP的癥狀以及胃排空的改善無明顯差異。該治療目前尚存在爭議。

2.5 手術治療 對于那些藥物治療無效，惡心、嘔吐頑固且不能滿足營養攝入量的糖尿病胃輕癱患者，手術治療是一種比較好的治療方法。有幽門成形術、空腸造瘺術、胃竇切除術、胃造瘺術。研究表明空腸造瘺術能明顯改善頑固性的惡心、嘔吐癥狀以及營養物質的攝入［23］。但這種方法是一種有創的方法，很難被患者所接受，故手術治療DGP極少采用。

3 展 望

目前，對于糖尿病胃輕癱的研究雖然取得了一定進展，且DGP的治療方法在不斷增多，促胃腸動力藥物仍是DGP的首選治療藥物。新型藥物如胃動素和生長素可能是未來治療DGP的希望，有待大規模的臨床試驗進一步證實；深入研究DGP的發病機制是尋找有效治療方法的關鍵。

［1］Samsom M，Vermeijden JR，Smout AJ，et al.Prevalence of delayed gastric emptying in diabetic patients and relationship to dyspeptic symptoms：aprospective study in unselected diabetic patients［J］.Diabetes Care，2003，26（11）：3116-3122.

［2］Jones KL，Russo A，Stevens JE，et al.Predictors of delayed gastric emptying in diabetes［J］.Diabetes Care，2001，24（7）：1264-1269.

［3］Tomi S，Plazinska M，Zagorowicz E，et al.Gastric emptying disorders in diabetes mellitus［J］.Pol Arch Med Wewn，2002，108（3）：879-886.

［4］Gentilcore D，Hausken T，Horowitz M，et al.Measurements of gastric emptying of low-and high-nutrient liquids using 3Dultrasonography and scintigraphy in healthy subjects［J］.Neurogastroenterol Motil，2006，18（12）：1062-1068.

［5］Viramontes BE，Kim DY，Camilleri M，et al.Validation of a stable isotope gastric emptying test for normal，accelerated or delayed gastric emptying［J］.Neurogastroenterol Motil，2001，13（6）：567-574.

［6］Lin Z，Sarosiek I，Forster J，et al.Association of the status of interstitial cells of Cajal and electrogastrogram parameters，gastric emptying and symptoms in patients with gastroparesis［J］.Neurogastroenterol Motil，2010，22（1）：56-61.

［7］趙舒，任超世.無創檢測與評價胃動力功能——生物電阻抗方法［J］.世界華人消化雜志，2006，14（5）：465-469.

［8］任超世，王妍，趙舒.電阻抗斷層成像與胃排空和胃動力檢測［J］.世界華人消化雜志，2008，16（8）：799-805.

［9］Mangnall YF，Kerrigan DD，Johnson AG，et al.Applied potential tomography.Noninvasive method for measuring gastric emptying of a solid test meal［J］.Dig Dis Sci，1991，36（12）：1680-1684.

［10］Intagliata N，Koch KL.Gastroparesis in type 2diabetes mellitus：prevalence，etiology，diagnosis，and treatment［J］.Curr Gastroenterol Rep，2007，9（4）：270-279.

［11］周成會，劉純倫，李章勇，等.2型糖尿病患者生物阻抗式胃動力的測定［J］.中華內分泌代謝雜志，2010，26（7）：568-571.

［12］Sharma D，Morrison G，Joseph F，et al.The role of continuous subcutaneous insulin infusion therapy in patients with diabetic gastroparesis［J］.Diabetologia，2011，54（11）：2768-2770.

［13］Patterson D，Abell T，Rothstein R，et al.A double-blind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis［J］.Am J Gastroenterol，1999，94（5）：1230-1234.

［14］Ramirez B，Eaker EY，Drane WE，et al.Erythromycin enhances gastric emptying in patients with gastroparesis after vagotomy and antrectomy［J］.Dig Dis Sci，1994，39（11）：2295-2300.

［15］Ray WA，Murray KT，Meredith S，et al.Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes［J］.N Engl J Med，2004，351（11）：1089-1096.

［16］Larson JM，Tavakkoli A，Drane WE，et al.Advantages of azithromycin over erythromycin in improving the gastric emptying half-time in adult patients with gastroparesis［J］.J Neurogastroenterol Motil，2010，16（4）：407-413.

［17］McCallum RW，Cynshi O.Clinical trial：effect of mitemcinal（a motilin agonist）on gastric emptying in patients with gastroparesis-a randomized，multicentre，placebocontrolled study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，26（8）：1121-1130.

［18］Tack J，Camilleri M，Chang L，et al.Systematic review：cardiovascular safety profile of 5-HT（4）agonists developed for gastrointestinal disorders［J］.Aliment Pharmacol Ther，2012，35（7）：745-767.

［19］Ejskjaer N，Dimcevski G，Wo J，et al.Safety and efficacy of ghrelin agonist TZP-101in relieving symptoms in patients with diabetic gastroparesis：a randomized，placebocontrolled study［J］.Neurogastroenterol Motil，2010，22（10）：1069-1281.

［20］李翠萍.胃電刺激對ICC表型及ICC-ENS突觸連接可塑性的影響［D］.華中科技大學，2008.

［21］謝黎.外源性干細胞因子對糖尿病胃輕癱大鼠胃動力的影響及其機制的研究［D］.重慶醫科大學，2011.

［22］Friedenberg FK，Palit A，Parkman HP，et al.Botulinum toxin A for the treatment of delayed gastric emptying［J］.Am J Gastroenterol，2008，103：416-423.

［23］Jones MP，Maganti K.A systematic review of surgical therapy for gastroparesis［J］.Am J Gastroenterol，2003，98（10）：2122-2129.