卡托普利合并坎地沙坦治療慢性心力衰竭的臨床研究1）

居海寧，陳 昊，卞金陵

心力衰竭（CHF）是一種復雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的嚴重階段，具有高發病率、高致死率的特點，給社會和家庭帶來沉重的負擔［1］。對于心力衰竭的病理生理機制目前已明確，

導致其發展的基本機制是心肌重構，而內源性神經激素系統的激活在心臟重構及心衰進展中又發揮了重要作用。心衰患者存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活，這是心功能不全的主要神經-體液代償機制。RAAS被激活后，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮分泌增加使心肌細胞、血管內皮細胞等發生一系列變化，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進一步激活神經體液機制，使病情日趨惡化。因此，治療心衰的關鍵就是阻斷神經內分泌系統的過度激活，阻斷心肌重構［2］。所以，在血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）合并AngⅡ受體阻滯劑（ARB）治療心衰時可以互補長短。然而關于這兩者合并用藥的研究結果卻不一致［3，4］。故本研究在中國人群中進一步比較單用ACEI卡托普利與卡托普利合并ARB類藥物坎地沙坦（天津武田制藥廠）治療心衰的療效差異，了解兩種治療方案在引起血鉀、肌酐（Cr）等指標是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年9月—2011年9月于上海市第七人民醫院與上海第二軍醫大學附屬長海醫院門診和住院的慢性心衰患者。符合美國心臟病協會（NYHA）CHF診斷標準，心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級，左室射血分數（LVEF）≤40%，排除新近中風、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、肥厚型心肌病、心臟瓣膜病、嚴重呼吸道疾病和肝腎功能異常、雙側腎動脈狹窄、低血壓和哺乳期婦女。

1.2 研究方法 基線期進行詳細的體格檢查，采用隨機數據表入組（研究組：卡托普利合并坎地沙坦組；對照組：單藥卡托普利組），前瞻性對照研究，隨訪觀察時間為8周。基線期對患者進行體格檢查，并進行NYHA心功能分級，UCG評價LVEF、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左房內徑（LAD），測定血清生化指標血清鉀、血清肌酐及尿素氮（BUN）等。

研究組給予卡托普利10 mg／d合并坎地沙坦8 mg／d。對照組給予單藥卡托普利10 mg／d。其他藥物使用（包括BB類、硝酸酯類、洋地黃類和利尿劑等）。兩組視病情需要決定是否應用。

1.3 統計學處理 使用SPSS17.0分析，進行正態分布檢驗。兩組樣本年齡、性別、伴隨疾病及合并其他藥物情況的比較分別采用t檢驗和卡方檢驗；檢驗水準α＝0.05，雙側檢驗。數據用均數±標準差±s）表示。

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況比較 共入組136例患者，年齡61.3歲±10.5歲，男性101例，女性35例。存在合并高血壓（符合2005年中國高血壓防治指南診斷標準）患者48例，血壓正常者88例。隨機入研究組和對照組各68例。兩組合并疾病間無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 研究組與對照組患者一般情況比較

2.2 治療第4周、8周后兩組LVEF、LVEDD、LAD比較 治療4周后，LVEF組間無統計學意義，研究組LVEF升高（6.1±0.8）%，對照組升高（4.6±0.6）%；但到治療第8周時，兩組間有統計學意義，研究組LVEF改善較對照組升高更為明顯［（13.0±1.9）%vs（7.2±1.1）%，（t＝2.11，P＝0.02）。治療4周后，LVEDD研究組與對照組比較無統計學意義［（5.0±0.7）mm vs（4.3±0.6）mm］；治療8周時研究組LVEDD降低明顯［（7.3±0.9）mm vs（5.1±0.7）mm t＝2.04，P＝0.03）］。治療4周后，兩組LAD比較無統計學意義；治療第8周時兩組間LAD仍無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 NYHA分級改善情況 治療前兩組間NYHA分級無統計學意義（χ2＝0.18，P＝0.64）。治療8周后，研究組 NYHA分級改善37例，對照組26例，兩組NYHA分級改善存在統計學意義（χ2＝5.85，P＝0.02）。詳見表2。

表2 研究組與對照組NYHA改善情況 例

2.4 兩組血鉀、肌酐、尿素氮改變情況 治療8周后，血鉀、肌酐、尿素氮在正常范圍內，且兩組對血鉀、肌酐、尿素氮的影響均無統計學意義。詳見表3。

表3 兩組治療后血鉀、肌酐及尿素氮指標±s）

表3 兩組治療后血鉀、肌酐及尿素氮指標±s）

組別 血鉀mmol／L肌酐μmol／L尿素氮mmol／L研究組4.2±1.1 71.2±10.3 5.4±1.0對照組 4.3±0.9 73.1±11.4 5.1±1.7 t值 1.33 1.41 1.64 P 0.25 0.11 0.09

3 討 論

心力衰竭發生發展的主要病理生理機制是心肌重塑。導致心肌重構的主要原因現認為和心力衰竭發生后神經體液因素的過度激活密切相關，神經體液因素主要包括RAAS。采用ARB阻斷RAAS可降低血壓，降低慢性心力衰竭發病率和死亡率，并可減少蛋白尿，降低腎功能減退的速度。早在1999年，一項26個國家（歐洲、美國、加拿大、南非及澳大利亞）大規模臨床試驗CHARM（Candesartan in heart failure.Assessment of Reduction in Mortality and morbidity）顯示坎地沙坦能降低心血管死亡率或心力衰竭住院率。ARB有可能完全阻斷AngⅡ的不利作用，而ACEI可通過緩激肽水平取得部分效益，兩類藥物在作用機制上存在互補性，這為聯合使用提供了理論基礎。然而ACEI合并ARB治療方案與單用ACEI類治療慢性心衰相比較是否有優勢，到目前為止研究結果還不一致，在臨床治療過程中，對ACEI和ARB聯用使用的前景也不統一。Mc Murray等［5］VALIANT研究中，入組14 703例患者隨機分成卡托普利組和卡托普利聯合纈沙坦治療組，平均隨訪24.7個月后顯示，合并用藥組的效益并不優于單一的卡托普利治療，而不良反應卻增加。Liebson等［6］在ONTARGET研究中顯示，替米沙坦與雷米普利聯合使用并沒有增加更多的效益，產生更多的不利影響。Mc Murray等［7］在CHARM研究中顯示，對2 548例心衰患者隨機分成兩組ACEI單藥治療組（1 272例）與ACEI合并坎地沙坦（1 276例），結果顯示合并治療能有效使主要終點心血管病死亡或心衰惡化住院率顯著降低15%（OR＝0.85，95%CI0.75～0.96，P＝0.01）。Kum等［8］在一項 ACEI和厄貝沙坦聯合在慢性心功能不全患者的療效比較顯示，ACEI治療基礎上加用厄貝沙坦，可顯著改善心衰患者的癥狀、提高運動耐量、生活質量，而在血流動力學及腎功能方面無特殊影響。另外，Cohn等［4］進行的一項多中心隨機雙盲對照研究顯示，纈沙坦與ACEI聯合治療慢性心力衰竭，雖然患者的死亡率并不能降低，但聯合治療可使死亡和病殘聯合終點事件發生率降低13%（P＝0.009）。

本研究通過兩中心的隨機對照、8周的前瞻性隊列研究中顯示，治療8周后，與單藥卡托普利治療組比較，卡托普利合并ARB藥物坎地沙坦對LVEF、LVEDD改善更為明顯。此外，單藥卡托普利治療與卡托普利和ARB藥物聯合治療對于心衰患者的風險研究中，既往Mehta等在一項ACEI和坎地沙坦聯合應用在慢性心功能不全患者的臨床試驗中也發現，心功能不全患者在推薦劑量的ACEI與ARB聯合治療后高鉀血癥（3%）的發生率會有所升高。而本研究發現卡托普利合并ARB治療心衰患者血鉀水平無統計學意義。

本研究提示卡托普利合并坎地沙坦治療慢性心衰患者，在LVEF、LVEDD方面顯著優于單用卡托普利，且對于血鉀、肌酐及影響程度相當。本研究存在不足之處有：研究設計沒有采用雙盲，可造成一定的研究者偏移；其次，研究樣本來自于兩中心，樣本量適中。所以需要多中心的較大樣本驗證本研究結果。

［1］ Correale M，Totaro A，Greco CA，et al.Tissue Doppler time intervals predict the occurrence of rehospitalization in chronic heart failure：Data from the daunia heart failure registry［J］.Echocardiography，2012，29（8）：906-913.

［2］ Braunwald E，Bristow MR.Congestive heart failure：Fifty years of progress［J］.Circulation，2000，102（Suppl 4）：14-23.

［3］ Mehta PA，McDonagh S，Phillips J，et al.Angiotensin receptorblocker therapy for heart failure patients：Is combination treatment a feasible prospect［J］.2009，32（9）：513-518.

［4］ Cohn JN，Tognoni G.For the valsartan heart failure trail investigators.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure［J］.N Engl J Med，2001，345：1667-1675.

［5］ Mc Murray J，Solomon S，Pieper K，et al.The effect of valsartan，captopril，or both on athemoclemtic events after acute myocardial infarction：An analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction trial（VALIANT）［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（4）：726-733.

［6］ Liebson PR，Amsterdam EA.Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial（ONTARGET）：Implications for reduced cardiovascular risk［J］.Prev Cardiol，2009，12（1）：43-50.

［7］ Mc Murray JJ，Ostergren J，Swedberg K，et al.Effects of candesarten in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin converting enzyme inhibitors：The CHARMAdded trial［J］.Lancet，2003，362（9386）：767-771.

［8］ Kum LC，Yip GW.Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitor alone and in combination with irbesartan for the treatment of heart failure［J］.Int J Cardiol，2008，125（1）：16-21.