鹽酸左布諾洛爾的合成工藝改進*

陳登輝，饒志威，左文果，鐘大猷，李宗桃

(1.武漢大學藥學院組合生物合成與新藥發現教育部重點實驗室，湖北武漢 430071;2.南華大學藥物藥理研究所，湖南 衡陽 422101)

左旋鹽酸左布諾洛爾{(-)-5-［3-(叔丁胺基)-2-羥基丙基］-α-萘滿酮［(-)-1·HCl］}商品名為貝他根，作為非選擇性β-腎上腺受體阻滯劑，對β1和β2受體均有阻斷作用，且無明顯局麻作用及內在擬交感作用。其降眼壓機制主要是減少房水生成，尤其對開角型青光眼具有良好的療效，已被美國 FDA列為治療青光眼的首選藥物［1～2］。

(-)-1·HCl作為一種手性藥物，其合成研究文獻［3～5］報道較多，但由于在手性拆分時有68%的右旋鹽酸左布諾洛爾［(+)-1·HCl］沒有藥用價值被丟棄，且(+)-1·HCl難以直接轉化成有藥用價值的(-)-1·HCl，導致產品收率不高，使原料5-羥基-α-萘滿酮(2)利用率極低。例如，文獻［5］方法中(-)-1·HCl拆分率為 32.7%，總產率僅25.6%，無藥理活性的(+)-1難以直接轉化為(-)-1，使產品的總收率很低，導致價格昂貴的原料2利用率不高。因此，對(±)-1·HCl拆分工藝中丟棄的大部分廢料變成有藥用價值的(-)-1·HCl的研究具有重要的實用意義。

本文在本課題組研究［5］的基礎上，對其合成工藝進行改進:以回收的拆分廢料［主要成分為(+)-1］為原料，經 NaOH堿化和48%HBr酸解得2。以2為起始原料，在室溫下與環氧氯丙烷反應成醚得中間體 5-(2，3-環氧丙氧基)-α-萘滿酮(3);3與叔丁胺氨化得消旋體左布諾洛爾［(±)-1］;再鹽酸化使(±)-1形成(±)-1·HCl;(±)-1·HCl用右旋酒石酸拆分得到(-)-1;最后經堿化、成鹽制得(-)-1·HCl(Scheme 1)，其結構經1H NMR和IR確證。

本文還對2的回收工藝用L9(33)正交表進行優化，在最佳反應條件下［反應溫度90℃，反應時間為2.5 h，HBr酸強度為48%］，2的回收率90%(以萘滿酮計)，總收率從文獻［5］方法的25.6%提高至 80.6%。

改進方法未見文獻報道。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT-4型顯微熔點儀(溫度未校正);Brucker 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Thermo Nicolet NeXUS 470 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

鹽酸左布諾洛爾拆分廢料［主要成分為(+)-1］，武漢波谷醫藥有限公司;其余所用試劑和溶劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應瓶中加入鹽酸左布諾洛爾拆分廢料25 g和10%NaOH溶液30 mL，攪拌混勻。用三氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，濃縮至干得橘黃色油狀物。加入48%HBr 30 mL，于90℃酸解2.5 h。冷卻至室溫，用10%NaOH溶液調至pH 12;加水15 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，水相用10%HCl中和至中性后用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相，依次用水(2×100 mL)、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干得黃白色粗品12.53 g。

在反應瓶中加入粗品和95%乙醇60 mL，于30℃攪拌使其溶解;加入活性炭2.0 g，于80℃(回流)反應30 min。趁熱過濾，濾液濃縮至干得類白色晶體，用95%乙醇重結晶兩次得白色針狀晶體2 11.3 g，m.p.210 ℃ ～212 ℃(210.0 ℃ ～211.5 ℃［6］)。

(2)5-(2，3-環氧丙氧基)-α-萘滿酮(3)的合成

在圓底燒瓶中加入 2 10 g(61.7 mmol)，NaOH 3 g(75 mmol)和水13 mL，攪拌下加入95%乙醇100 mL，于20℃攪拌使其溶解;于25℃以下緩慢滴加環氧氯丙烷34.37 g(375.2 mmol)，滴畢，反應24 h(TLC檢測)。過濾，濾液脫色，減壓濃縮，殘余物加適量乙酸乙酯溶解，水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得橘黃色油狀物3(粗品，無須分離直接用于下一步反應){3經硅膠柱色譜［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶3］純化得分析樣品。1H NMR(CDCl3)δ:7.66(d，J=7.1 Hz，1H，ArH)，7.25(t，J=12.4 Hz，1H，ArH)，7.01(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，3.96 ～ 4.32(m，2H，ArOCH2)，3.39(s，1H，CH)，2.94(d，J=4.4 Hz，2H，CH2)，2.93 ～2.79(m，2H，CH2)，2.63(t，J=11.5 Hz，2H，CH2)，2.12(d，J=4.4 Hz，2H，CH2)}。

(3)(±)-1·HCl的合成

在粗品3中加入無水乙醇70 mL，攪拌均勻;加入叔丁胺21 g(280 mmol)，回流反應30 min。減壓蒸除溶劑得橘黃色黏稠液體(±)-1 18.2 g，用無水乙醇75 mL溶解。冷卻至10℃以下，通入干燥的氯化氫氣體(由濃硫酸滴入NaCl中產生，經濃硫酸干燥)直至有大量白色固體生成。過濾，濾餅干燥得白色固體(±)-1·HCl 16.2 g，收率83.68%［用95%乙醇重結晶得分析樣品(±)-1·HCl，m.p.222 ℃ ～224 ℃ (223 ℃ ～225℃［7］);IR ν:3 370(O - H)，2 988(N - H)，2 801(C -H)，1 672(C=O)，1 589，1 472，1 381(Ar-H)，1 268(C -N)cm-1。

(4)(-)-1·HCl的合成

在圓底燒瓶中依次加入粗品(±)-1·HCl 16.20 g(51.6 mmol)，氯仿 50 mL 和 1.25 mol·L-1NaOH溶液50 mL，攪拌下于25℃反應2 h。分液，水層用氯仿萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得橘黃色黏稠液體。加入95%乙醇 32 mL和右旋酒石酸 6.40 g(42.8 mmol)，回流反應30 min。冷卻結晶，過濾，濾餅干燥得白色晶體(-)-1粗品13.26 g，用1%右旋酒石酸/乙醇溶液重結晶3次得白色晶體(-)-1 9.33 g，m.p.122 ℃ ～124 ℃，［α］20D-1.92°［125℃ ～135 ℃， - (1.93 ± 0.1)°［7］］;IR ν:3 465(O-H)，3 357(N-H)，2 851(C-H)，1 737(C=O)，1 681(C=O)，1 598～1 468(Ar-H)，1 272(C -N)cm-1。

在圓底燒瓶中加入(-)-1 9.33 g(22.57 mmol)，1.25 mol·L-1NaOH 溶液 45 mL 和氯仿45 mL，攪拌下于25℃反應2 h。分液，水層用氯仿(2×30 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得橘黃色黏稠液體。加入95%乙醇40 mL，在濃硫酸干燥條件下通入氯化氫氣體，在10℃下成鹽得(-)-1·HCl粗品，用95%乙醇重結晶兩次得白色晶體(-)-1·HCl 2.65 g，拆分率 32.7%(以消旋體計)，總收率25.6%，m.p.208 ℃ ～210 ℃，［α］20D- 19.8°［209 ℃ ～210 ℃，-(19.6 ±0.7)°［7］］;1H NMR δ:9.20(s，1H，HCl)，8.68(s，1H，NH)，7.49(d，J=7.7 Hz，1H，ArH)，7.33(t，J=15.8 Hz，1H，ArH)，7.24(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，5.96(s，1H，OH)，4.31(s，1H，CH)，4.08 ～4.06(m，2H，ArOCH2)，3.17 ～ 2.97(m，2H，CH2)，2.89(m，2H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.06(m，2H，CH2)，1.33(s，9H，CH3)。

2 結果與討論

2.1 工藝優化

鹽酸左布諾洛爾的酸解工藝是提高產品收率的最重要反應步驟，為此，本文以反應溫度(A)，反應時間(B)和HBr酸強度(C)為因素，采用L9(33)正交表進行試驗，考察各因素對合成2的影響，結果見表1。由表1可知，各因素對酸解收率影響順序為:C＞A＞B，其中HBr酸的強度影響最為顯著。優化工藝條件為A2B2C3，即:反應溫度90℃，反應時間為2.5 h，HBr酸強度為48%。在最佳反應條件下酸解，收率達90.0%。

表1 合成2的正交試驗設計與結果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2

3 結論

在目標產物的手性拆分時，由于手性的拆分效率很低，無藥理活性的(+)-1難以直接轉化為(-)-1，致使產品的總收率較低，導致2的利用率不高，同時增加廢液回收成本。

本文用回收拆分廢料轉變成價格昂貴原料2，回收率達 90%，使(-)-1·HCl的收率從25.6%［5］提高至 80.6%，大大地降低了反應成本，且反應條件溫和、后處理操作簡單、易于放大，具有良好的工業前景。

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