由聚乙烯醇醇解液合成芐氧胺鹽酸鹽*

劉 薔，崔建蘭，吳雁斌，劉典泉

(中北大學化工與環(huán)境學院，山西太原 030051)

芐氧胺鹽酸鹽(1·HCl)是一種用途廣泛但價格昂貴的藥物中間體，主要用于有機大分子羧酸轉化成羥肟酸的反應［1］，可避免羧酸在反應中的復雜性。

已報道的合成1·HCl的方法主要有直接縮合法和間接縮合法［2～4］。直接縮合法是對芐醇的親電氨化，該法收率極低，不適用于工業(yè)化生產。間接縮合法，即保護氮原子并在氧上進行芐基化反應。目前該法可用于工業(yè)化生產，但合成的1·HCl純度達不到要求，而且存在原料浪費和安全隱患等問題。因此尋找廉價的原料和更佳的工藝條件成為合成1·HCl的關鍵。

聚乙烯醇醇解液是生產聚乙烯醇產生的廢液經共沸精餾后所得的混合溶液，工業(yè)上多將這種副產的醋酸甲酯混合物進行水解制醋酸和甲醇并加以回收套用［5，6］。這種回收方法工藝路線長、能耗巨大，特別是隨著羰基化生產醋酸甲酯的工業(yè)化，使其成本大大降低，對醋酸甲酯仍采用水解的方法就顯得很不經濟［7］。如果將聚乙烯醇醇解液直接用作原料投入生產，將產生很大的經濟效益。

本文首次采用聚乙烯醇醇解液(Ⅰ)，鹽酸羥胺(2)和氯化芐(4)為原料，經酰胺化、醚化和水解反應合成了1·HCl(Scheme 1)，純度99.3%，總收率90.2%，其結構經IR確證。分別采用L9(33)和L9(43)正交實驗對酰胺化反應和醚化反應條件進行優(yōu)化。同時回收了甲醇。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正);UV 757 CRT型紫外可見分光光度計;IR-8400S型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);LC98-I型高效液相色譜儀。

Ⅰ(乙酸甲酯含量71%，甲醇含量28%)，山西三維廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)乙酰氧肟酸(3)的合成

在四口瓶中依次加入2 4.89 g(70 mmol)，蒸餾水1 mL，15 mol·L-1NaOH 溶液 4.67 mL(70 mmol)及Ⅰ.9.8 mL［2.03 mol(以Ⅰ的質量除以乙酸甲酯和甲醇的平均分子量)，下同］，攪拌下于30℃反應1 h。加入15 mol·L-1NaOH溶液4.67 mL(70 mmol)，于40℃反應3 h。冷卻至室溫，滴加 20%HCl至 pH 5，減壓蒸餾［8，9］，殘余物用乙酸乙酯萃取，蒸除溶劑得白色固體3 5.01 g，收率95.3%，純度98.1%［檢測條件:C-18反相柱(250 mm×4.6 mm)，柱溫25℃，檢測波長λ=209 nm，流動相:A=V(甲醇)∶V(25 mmol·L-1磷酸二氫鉀溶液)=1 ∶1，流速 1.0 M·min-1］，m.p.85.7 ℃ ～ 90.4 ℃;IR ν:3 205，3 160，2 805，1 647，1 456，1 082，990，753 cm-1。

同時，將減壓蒸餾所得的液體進行分餾，從混合液中分離出甲醇溶液。

(2)芐氧胺乙酰羥胺(5)的合成

在四口瓶中依次加入3 5.25 g(70 mmol)，12 mol·L-1KOH 溶液 5.84 mL(70 mmol)，攪拌下于40℃反應1 h;于50℃反應1 h。減壓蒸餾至干，加入 DMF 30 mL，攪拌下滴加4 8.46 mL(73.5 mmol)，滴畢，于 90 ℃反應 5 h。抽濾，濾餅干燥得鹽4.8 g，采用鹽實際重量除以鹽理論生成量的方法計算5的收率為92%;濾液(L)用于下步反應

(3)1·HCl的合成

在L中加入濃鹽酸70 mL，攪拌下于60℃回流反應3 h。冷卻至室溫，過濾，得濾餅S1。濾液減壓蒸餾，冷卻析晶，過濾，得濾餅S2。合并S1和S2，依次用少量無水乙醇和乙酸乙酯洗滌，干燥得固體S310.75 g，收率 96.5%。將 S3加入 10%NaOH 溶液20 mL 中［10，11］(pH 9 ～10)，用干燥氯仿萃取;合并萃取液，通入干燥氯化氫氣體得白色沉淀，過濾，濾餅干燥得白色固體1·HCl 10.04 g，收率 90.2%，純度 99.3%(檢測條件［12］:檢測波長 λ =211 nm，流動相:A=1.5 ∶1.0，其余測試條件同上)，m.p.228 ℃ ～ 231 ℃;IR ν:3 405，3 004，2 794，2 658，1 983，1 600，1 509，1 446，1 400，1 172，1 008，744，680 cm-1。

2 結果與討論

2.1 合成3的反應條件優(yōu)化

采用三因素{反應溫度(A)，反應時間(B)和原料比(C)［n(2)∶n(Ⅰ)∶n(NaOH)］}三水平進行L9(33)正交實驗，考察諸因素對反應的影響，結果見表1。

表1 合成3的正交試驗設計與結果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 3

由表1可知，各因素對反應收率影響順序是:反應溫度＞反應時間＞物料配比，最佳反應條件為A2B2C2，即反應溫度40℃，物料配比為1.00∶2.03 ∶2.00，反應時間3 h。在此條件下進行了三次重復性實驗，收率分別為 93.2%，95.6%和97.1%，平均收率95.3%。

表2 合成5的正交試驗設計與結果*Table 2 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 5

2.2 合成5的反應條件優(yōu)化

采用四因素{反應溫度(A)，反應時間(B)，原料比(C)［n(3)∶n(4)］，溶劑DMF用量(D)}三水平進行L9(43)正交實驗，考察諸因素對反應的影響，結果見表2。由表2可知，各因素對收率影響的順序是:反應時間＞反應溫度＞物料配比＞溶劑用量，最佳反應條件是A2B2C2D3，即反應溫度90℃，反應時間5 h，反應物配比1.00∶1.05，溶劑用量30 mL。在此條件下進行了三次重復性實驗，收率分別為 92.2%，94.2%和89.6%，平均收率 92.0%。

在最佳反應條件下［反應溫度90℃，反應時間5 h，n(4)∶n(5)=1.00 ∶1.05，溶劑用量 30 mL］下，考察溶劑對反應的影響［13，15］，結果見表 3。從表3可見，氯仿對反應影響不大。因為該反應既為親核取代反應，又為非均相反應，應選擇極性非質子溶劑促進反應的進行，而氯仿為非極性溶劑，不能有力促進反應的進行。由表3還可知，以DMF為溶劑時收率最佳(94.2%)。雖然DMSO也為良好的溶劑，但是為弱氧化劑，會氧化產品，導致收率降低。THF的極性與DMF相比較小，在一定反應時間和溫度下，促進反應生成5的收率較低。因此，選用DMF為溶劑，既不存在產品氧化的問題，又能在較短時間內促進反應完全進行。

表3 溶劑對反應的影響*Table 3 Effect of solvents on the reaction

在最佳反應條件下［反應溫度90℃，反應時間5 h，溶劑DMF用量30 mL］下，考察原料比［n(4)∶n(5)］對反應的影響［13，15］，結果見圖 1。從圖1可以看出，隨著4用量的增加，收率也有所提高，當原料比為1.00 ∶1.05 時，收率最高(93%);進一步增加用量，收率不再變化。可能是乙酰氧肟酸鉀已完全反應的原因，再增加4的用量反而造成了原料的浪費。最佳的原料比為1.00∶1.05。

圖1 原料比對反應的影響*Figure 1 Effect of materials mole ratio on the reaction*反應溫度90℃，反應時間5 h，DMF 30 mL，其余反應條件同1.2(2)

2.3 甲醇的回收

將1.2(1)中減壓蒸餾所得的液體進行分餾，收集不同餾分的液體，從混合液中分離出甲醇溶液 5.5 mL，回收率 93%。

3 結論

(1)以鹽酸羥胺、PVA醇解液和氯化芐為原料，優(yōu)選出非質子極性溶劑DMF為最佳溶劑，通過正交實驗得出最佳工藝條件。最佳酰胺化反應條件為:鹽酸羥胺70 mmol，n(鹽酸羥胺)∶n(PVA醇解液)∶n(氫氧化鈉)=1.00 ∶2.03 ∶2.00，反應溫度40℃，反應時間3 h，收率95.3%。最佳醚化反應條件為:乙酰氧肟酸70 mmol，n(乙酰氧肟酸):n(氯化芐)=1.00 ∶1.05，反應溫度90 ℃，反應時間為5 h，DMF 30 mL，收率92.0%。最佳水解反應條件為:反應溫度60℃，反應時間3 h。合成工藝中三步反應可連續(xù)進行，總收率90.2%，純度99.3%。同時，工藝進行了甲醇回收實驗，甲醇回收率93.0%。

(2)首次以PVA醇解液為原料合成芐氧胺鹽酸鹽，同時回收了甲醇，一方面解決工廠中PVA醇解液的去向問題，節(jié)省了處理醇解廢液的工藝能耗和資金;另一方面解決合成芐氧胺鹽酸鹽的原料問題，為價格昂貴的芐氧胺鹽酸鹽找到廉價的原料，變廢為寶，一舉多得，在工業(yè)領域中有非常樂觀的應用前景。

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