異甘草酸鎂注射液與5種輸液配伍的穩定性考察

(浙江省麗水市人民醫院，浙江 麗水 323000)

異甘草酸鎂注射液是用于治療慢性肝炎的國家一類新藥，為傳統中藥甘草中的單一立體異構體，屬于腎上腺皮質激素類藥。經動物試驗及臨床前藥效、藥理和毒理研究表明，異甘草酸鎂對四氯化碳、D－氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉移酶(AST)的升高具有明顯降低作用，可顯著減輕 D－氨基半乳糖對肝臟的形態損傷，改善免疫因子對肝臟形態的慢性損傷，具有較強的抗炎、保護肝細胞及改善肝功能作用，是一種療效優于其天然異構體、毒性小、安全性大的高純度藥物[1]。為促進臨床安全用藥，探討異甘草酸鎂注射液與不同輸液配伍的變化，對其進行了穩定性考察。現報道如下。

1 儀器與試藥

梅特勒－托利多SevenMulti型pH測試儀(瑞士Mettler公司);GWJ－4型智能微粒檢測儀(天津市天大天發科技有限公司);UV－2550型紫外－可見分光光度計(日本島津);YJ－1450SDB醫用凈化工作臺(蘇州凈化設備總廠);SW－CJ－IB凈化工作臺(蘇州凈化設備總廠);一次性無菌注射器(批號為120411－7，浙江靈洋醫療器械有限公司)。

異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號為120302104，規格為10 mL∶50 mg);0.9%氯化鈉注射液(NS，批號為 20120419，規格為 250 mL∶2.25 g)，5%葡萄糖注射液(5%GS，批號為 20120420，規格為 250 mL ∶12.5 g)，10% 葡萄糖注射液(10%GS，批號為 20120423，規格為 250 mL ∶25 g)，5% 葡萄糖氯化鈉注射液(5%GNS，批號為20120416，規格為250 mL:葡萄糖12.5 g與氯化鈉2.25 g)，均為浙江國鏡藥業有限公司產品;果糖注射液(批號為12032496，規格為250 mL∶25 g，安徽豐原藥業股份有限公司)。

2 方法與結果

2.1 供試品溶液配制

在本院靜脈用藥配置中心的凈化環境下，按臨床常用濃度，將異甘草酸鎂注射液20 mL分別加入0.9%NaCl，5%GS，10%GS，5%GNS及果糖注射液中，作為測定用液。

2.2 穩定性考察

取供試品溶液置室內溫度(27℃)條件下，分別于0，1，2，3，5 h時進行外觀、pH、微粒及紫外吸收光譜檢查，考察溶液穩定性。

外觀:隨靜置時間增加，配伍后各混合溶液顏色無明顯變化，且溶液澄清，無可見異物。說明混合溶液在各時間點外觀上無明顯不穩定現象。

pH:將pH測試儀以磷酸鹽標準緩沖液和苯二甲酸鹽標準緩沖液校準，斜率為97.6%，在各時間點依次測定。結果見表1。

表1 樣品與5種輸液配伍前后的pH比較

微粒數:在凈化工作臺上，用純凈水反復沖洗測定杯，分別取樣品，NS，5%GS，10%GS，5%GNS 及果糖注射液 40 mL，用微粒檢測儀按照不溶性微粒檢查法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅨC)[2]檢查，測定4次，取后3次的結果計算平均值，測出每1 mL中直徑不小于10 μm或不小于25μm的微粒數，作為空白對照。同法，取供試品溶液，依次在各時間點，測定配伍后的微粒數。結果見表2。

表2 樣品與5種輸液配伍前后的微粒數(個/mL，≥10 μm/≥25 μm)

紫外吸收光譜:取供試品溶液，以蒸餾水作空白對照，在200～300 nm波長范圍內掃描，并在各時間點依次測定。結果顯示，溶劑為果糖注射液的輸液紫外吸收光譜與其余4種溶劑的輸液略有差別，而其余4種溶劑都有2個相似的紫外吸收波長。可見，異甘草酸鎂注射液與5種輸液配伍后的紫外吸收光譜無顯著變化，詳見表3。

表3 樣品與5種輸液配伍后的吸光度

3 討論

配伍前，異甘草酸鎂注射液與5種輸液的pH及微粒測定結果均符合《中國藥典》的相關規定。配伍后置室內溫度(27℃)下0，1，2，3，5 h，各配伍液外觀未見明顯變化;pH 有所變化，但無明顯差異;紫外吸收光譜無顯著變化;配伍后不同直徑的不溶性微粒明顯增加，特別是剛配制好時。剛配制好的輸液，微粒數特別多，可能與氣泡有關，因為微粒檢測儀不能分辨氣泡和微粒。因此，輸液配制完畢后，應靜置后輸注較好。隨著配置時間的延長，以果糖注射液為溶劑的輸液微粒數增加非常明顯，其紫外吸收波長也與其他4種溶劑有差異，因此建議臨床避免選擇果糖注射液作為異甘草酸鎂的溶劑。

注射液不溶性微粒是指除氣泡外，隨機存在于液體制劑包括滅菌粉針劑所制成的液體中可流動的、不溶性外來物質，粒徑在50 μm以下，肉眼看不見，在機體內不能代謝，但可引起肉芽腫、靜脈炎、過敏反應、熱原樣反應、血栓、組織壞死、腫瘤樣反應等[3]。采用光阻法測定不溶性微粒，操作簡便、快速，是《中國藥典》的首選方法[2]。但藥典中僅控制靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小及數量，對藥物配制后的輸液未作要求，也無具體的限量規定。然而，藥物復配過程的各個環節都可能影響到不溶性微粒。從本試驗可看出，復配后的微粒遠遠超過藥物本身的累加作用，可能來源于注射器、配藥環境以及藥物的性質和藥物間的相互作用。

雖然人體對不溶性微粒有一定的耐受力，但不同體質、不同年齡、不同種族的人群是不一樣的。不溶性微粒引起的臨床輸液反應不容忽視，在臨床應用中應予以重視，盡量減少配液過程中的不溶性微粒，以提高臨床靜脈給藥的質量，確保臨床用藥安全。

[1]李肖玲，孫 黎，沈金芳.異甘草酸鎂注射液正常人體耐受性試驗[J].中國藥房，2006，17(4):279.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄71.

[3]孫沖環，楊文清，陳玲玲.靜脈注射液中藥物配伍后不溶性微粒的考察[J].中國藥業，2011，20(5):41－42.