美常安聯合常規治療對潰瘍性結腸炎的系統評價

胡正波，陳路佳，滕 飛，劉立立 ，盧海波

(1.中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021;2.四川省旺蒼縣人民醫院，四川 廣元 628200)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不明確的結、直腸慢性炎癥性非特異性疾病[1]。目前大多數學者認為，潰瘍性結腸炎發病機制可能與腸道菌群失調、腸黏膜屏障功能缺陷、腸道通透性增高及腸道內成分誘發的異常免疫反應等因素有關。近年來，腸道菌群失調在潰瘍性結腸炎發病機制中的作用越來越受到重視，微生態制劑的治療作用也被提上日程。美常安(枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌膠囊，Medilac)是韓國生產的腸道益生菌，枯草桿菌可產生多種消化酶，可降解碳水化合物、脂肪、蛋白質等，并能產生溶菌酶等對多種腸道致病菌有抑制作用的物質;糞腸球菌對致病菌有很強的抑制作用。為此，本研究采用Cochrane系統評價方法，對美常安聯合常規治療的隨機對照試驗(RCT)進行分析，以了解美常安的療效及安全性，以期為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型:隨機對照試驗(RCT)，無論是否盲法，語種不限。研究對象:符合全國炎癥性腸病診療規范共識意見[2]中潰瘍性結腸炎的診斷標準及其他相關診斷標準的患者，排除以下情況，年齡小于18歲或大于75歲;對水楊酸或磺胺藥過敏者;未能排除癌變可能;有嚴重并發癥及心、肝、腎等功能嚴重受損;有出血傾向;有胃腸道外科治療史;妊娠或哺乳期婦女;有細菌性痢疾、腸阿米巴病、血吸蟲病、腸結核、克隆氏病、放射性腸炎及缺血性結腸炎等因素明確的腸道疾病，細菌培養(沙門菌、痢疾桿菌、空腸彎曲桿菌、需氧及厭氧菌)及真菌培養為陽性;不能遵醫囑配合治療等。干預措施:試驗組采用美常安(每次2粒，每日3次)聯用常規治療[5－氨基水楊酸(5－ASP)類藥物、糖皮質激素等]，對照組采用常規治療，療程為2～56周，隨訪期為6～24個月。結局指標:總有效率、單項癥狀改善有效率、癥狀評分改善及不良反應發生率等。

1.2 檢索策略

計算機檢索 Cochrane圖書館(2012年第 1期)、EMbase、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)。各數據庫檢索時間均從創建之日起至2012年5月。英文檢索詞為Bacillus Subtilis，Enterococcus Faecium，Medilac，UC，Unclerative Colitis，Randomized controlled trial等，中文檢索詞為美常安、枯草桿菌二聯活菌、枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌、益生菌、潰瘍性結腸炎、隨機、對照、安慰劑、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

表1 納入研究的特征

1.3 文獻篩查和資料提取

由兩名研究者獨立根據納入與排除標準選擇試驗、并用統一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯系獲取。

1.4 文獻質量評價

納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.10[3]標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性的因素6項。若納入研究中失訪人數超過10%，要進一步分析失訪原因，并進行意向治療(ITT)分析。

1.5 統計方法

采用RevMan 5.12統計軟件進行Meta分析。各研究間的異質性采用 χ2檢驗。當各研究間有統計學異質性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型;反之采用隨機效應模型。當研究間出現異質性應盡量找出異質性的來源。對于二分變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示療效分析統計量。對于連續性資料采用加權均數差(MD)及95%CI表示療效分析統計量。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得256篇中文文獻和78篇英文文獻。閱讀文題和摘要，排除重復報道、動物實驗、回顧性研究等后得到文獻27篇，閱讀全文再作進一步篩選，最終納入24個隨機對照試驗(24篇中文)，共1 358例患者，其中試驗組697例，對照組為661例。

2.2 納入研究的基本特征

見表1。表1中SASP為柳氮磺吡啶;①代表總有效率，②代表復發率，③代表癥狀緩解率，④代表評分改善，⑤代表免疫學指標，⑥不良反應發生率。24個試驗均為隨機對照試驗，其中，4個試驗[14，19，21，26]做到了隱藏分組，2 個試驗[15，19]做到了雙盲，其余試驗未描述;24個試驗的不完整資料偏倚為“完整”，選擇性報告結果為“不清楚”，其他偏倚來源為“不清楚”。

2.3 Meta分析結果

總有效率:有 22 個試驗[4－23，25－26]報道。根據美常安聯用的常規治療藥物不同分為3個亞組。美常安聯合SASP對比單用SASP，采用固定效應模型(P＞0.1)，試驗組總有效率優于對照組[RR=1.39，95%CI(1.25，1.54)， P ＜ 0.000 01]，差異有統計學意義;美常安聯合美沙拉秦對比單用美沙拉秦，采用固定效應模型(P ＞ 0.1)，試驗組總有效率優于對照組[RR=1.30，95%CI(1.19，1.42)，P ＜ 0.000 01]，差異有統計學意義;美常安聯合奧沙拉秦對比單用奧沙拉秦，采用固定效應模型(P＞0.1)，試驗組總有效率優于對照組 [RR=1.28，95%CI(1.08，1.52)， P=0.004]，差異有統計學意義。結果表明，美常安聯合常規治療對于潰瘍性結腸炎的總有效率優于常規治療[RR=1.34，95%CI(1.25，1.42)，P ＜0.000 01]，差異有統計學意義。見圖 1。

圖1 美常安治療潰瘍性結腸炎總有效率的Meta分析

復發率:有 5 個試驗[7，11，17，19，26]報道。各研究間異質性無統計學差異(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行 Meta分析。結果顯示，美常安聯合常規治療控制復發率優于常規治療[RR=0.23，95%CI(0.12，0.45)，P ＜0.001]，差異有統計學意義。見圖 2。

癥狀緩解率:有 5 個試驗[6，8，10，12，27]報道。其中張麗[27]報道了美常安聯合中藥灌腸對比中藥灌腸治療，在膿血便消失時間、大便變為軟條狀、排便困難時間治療前后改善方面試驗組均優于對照組(P＜0.01)，差異有統計學意義。美常安聯合常規治療，腹痛緩解率優于常規治療[RR=1.75，95%CI(1.25，2.46)， P=0.001]，差異有統計學意義;美美常安聯合常規治療，腹瀉緩解率優于常規治療 [RR=1.34，95%CI(1.11，1.62)，P=0.002]，差異有統計學意義;美常安聯合常規治療，黏液血便緩解率優于常規治療 [RR=1.96，95%CI(1.45，2.66)， P ＜ 0.000 1]，差異有統計學意義;美常安聯合常規治療，里急后重緩解率優于常規治療 [RR=1.80，95%CI(1.19，2.72)，P=0.006]，差異有統計學意義(圖略)。

圖2 美常安治療潰瘍性結腸炎復發率的Meta分析

評分改善:有 3 個試驗[14－15，26]報道。譚琰等[14]、秦廣大等[15]報道了試驗組治療后與治療前的大便菌群積分比、Sutherland指數、腸鏡分級積分之差并與對照組比較，結果顯示各評分改善均優于對照組，差異有統計學意義(圖略)。大便菌群積分比[MD=2.00，95%CI(1.36，2.64)， P ＜ 0.000 1];Sutherland 指數[MD=2.90，95%CI(2.06，3.74)， P ＜ 0.000 1];腸鏡分級積分[MD=1.00，95%CI(0.74，1.26)， P ＜ 0.000 1]。張彩鳳等[26]報道了治療前后各組糞便菌群分析，治療后美常安組的乳酸桿菌及雙歧桿菌較前明顯增加，差值高于奧沙拉秦組(P＜0.05)，大腸桿菌和腸球菌與正常對照組相似。

免疫學指標:有2個試驗[16，24]報道。張曉博等[16]報道了美常安聯合美沙拉秦治療前后白細胞介素－8(IL－8)和腫瘤壞死因子α(TNF－α)的變化，與單用美沙拉秦相比，差異無統計學意義(P＞0.05)。黃姍姍等[24]報道了美常安聯合柳氮磺吡啶治療前后人中性粒細胞多肽(HNP1－3)在腸組織中表達的降低，與單用柳氮磺吡啶相比，差異具有統計學意義(P＜0.01)。

不良反應發生率:有 13 個試驗[5－6，8－12，17－18，21，25－27]報道。其中袁淑芳等[8]、張彩鳳等[26]、張麗[27]報道了各組患者在觀察期間均未發現明顯的不良反應，兩組治療前后均復查肝、腎功能和電解質無明顯異常。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，美常安組與對照組不良反應發生率差異沒有統計學意義[OR=0.74，95%CI(0.42，1.30)，P=0.29]。見圖 3。

圖3 美常安治療潰瘍性結腸炎不良反應的Meta分析

2.4 敏感性分析和發表偏倚評價

由于納入的24個試驗的方法學質量均較差，故采用每次去除一個試驗后再重新統計的方法，對Meta分析結果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結果較穩定。對有效率研究進行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖4。

圖4 美常安治療潰瘍性結腸炎總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 療效分析

本研究結果顯示，在常規治療的基礎上聯合美常安的總有效率、控制復發率、癥狀緩解率(腹痛、腹瀉、黏液血便、里急后重)優于對照組，評分改善(大便菌群積分比、Sutherland指數、腸鏡分級積分)等優于常規治療。微生態制劑對潰瘍性結腸炎的治療機制可能涉及到以下幾個方面:受體競爭，即微生態制劑與腸腔內微生物病原體競爭在腸黏膜表面的有限受體，從而限制了病原體的致病作用;微生態制劑通過釋放抗菌物質如乳酸、乙酸、過氧化氫、細菌素等抑制腸腔病原體的生長;調節及(或)刺激腸黏膜上皮細胞及腸黏膜相關淋巴組織的免疫功能;誘導黏膜屏障功能的加強;誘導腸固有膜內T淋巴細胞凋亡。美常安通過上述作用機制改善了患者的癥狀。

3.2 安全性

查閱美常安的藥品說明書得知，根據臨床試驗結果，偶可見惡心、頭痛、頭暈、心慌，并未敘述各不良反應發生率。13個試驗[5－6，8－12，17－18，21，25－27]報道了不良反應發生率。其中 3 個試驗[8，26－27]報道了各組患者在觀察期間均未發現明顯的不良反應，其余試驗Meta分析結果提示，兩組間不良反應發生率差異沒有統計學意義。報道的不良反應美常安組有惡心、乏力、便秘、食欲不振等，與對照組出現的不良反應大致一致，且均屬于可耐受且在說明書范圍內的輕微不良反應，表明美常安治療潰瘍性結腸炎具有良好的安全性。

3.3 對今后研究的建議

建議今后的臨床試驗應詳細報告隨機分配序列產生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結果的偏倚，采用相同的干預措施、相同的隨訪期，結局指標應盡量統一等。

本研究結果顯示，美常安聯合常規治療對潰瘍性結腸炎可以有效緩解患者癥狀，安全性好。但由于納入研究數量較少，研究質量不統一，本結論尚需要更多高質量臨床隨機對照試驗予以證實。

[1]濮永杰，柳汝明，唐 堯.奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎療效與安全性的系統評價[J].中國藥房，2010，21(20):1 899－1 902.

[2]中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見(2007年，濟南)[J].中華消化雜志，2007，27(8):545.

[3]Higgins J，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[M].http://www.cochrane.org/training/cochrane－handbook.Updated March 2011，downloaded July 2011.

[4]楊公利，王 強，郜元軍，等.SASP聯合美常安保留灌腸對潰瘍性結腸炎療效觀察[J].中國誤診學雜志，2008，8(17):5 046－5 047.

[5]張勝利，鄧曉鐘，閔 磊，等.潰瘍性結腸炎臨床治療體會[J].中國當代醫藥，2009，16(24):18－19.

[6]陳耀明.柳氮磺吡啶與美常安膠囊聯用治療潰瘍性結腸炎臨床療效觀察[J].西南軍醫，2007，8(4):32－33.

[7]曾 勤.美常安膠囊聯合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結腸炎的臨床觀察[J].實用醫技雜志，2008，15(10):1 271－1 272.

[8]袁淑芳，馬合木提，李 可.美常安膠囊聯合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結腸炎療效分析[J].中國現代應用藥學，2008，25(8):749－750.

[9]王春榮，劉占舉.美常安膠囊柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎[J].醫藥論壇雜志，2007，28(3):77－78.

[10]向軍英，馮迎春.美常安聯合柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎22例[J].世界華人消化雜志，2006，14(17):1 742－1 744.

[11]林榮凱.美常安聯合皮炎平肛抹治療直腸部位潰瘍性結腸炎研究[J].中國社區醫師(醫學專業)，2010，12(21):94.

[12]劉晚珍，宋豐前，張和平，等.美常安在潰瘍性結腸炎中的應用[J].中國廠礦醫學，2009，22(5):590.

[13]湯朝陽.中西醫結合治療輕、中度潰瘍性結腸炎52例[J].江西中醫藥，2009(5):30.

[14]譚 琰，鄒開芳，楊 天，等.微生態制劑對潰瘍性結腸炎患者治療前后臨床療效觀察[J].中華消化內鏡雜志，2008，25(2):77－81.

[15]秦廣大，馬少燕，張 芳.微生態制劑治療潰瘍性結腸炎的療效觀察[J].長治醫學院報，2010，24(4):271－272.

[16]張曉博，楊憲武，黨惠嬌，等.IL－8和TNF－α在美沙拉嗪和美常安膠囊在治療潰瘍性結腸炎患者血清中表達變化[J].河北醫藥，2010，32(5):589－590.

[17]秦 榮，朱淑軍，王光愷.枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯用5－氨基水楊酸治療潰瘍性結腸炎 64例[J].廣東醫學，2010，31(13):1 739－1 740.

[18]曹燕飛.枯草桿菌二聯活菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效觀察[J].中國現代醫生，2011，49(6):61－62.

[19]李松財，曹春宇，湯武亨.聯合應用美沙拉嗪和美常安膠囊治療潰瘍性結腸炎的臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志，2006，15(7):900－901.

[20]宮 梅，徐 麟.美常安、培菲康聯合艾迪莎治療潰瘍性結腸炎56例[J].山東醫藥，2007，47(22):113－114.

[21]郭遂成，孫 杰.美常安聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎近期療效觀察[J].中國實用醫刊，2009，36(6):83－84.

[22]李 靜.美沙拉嗪顆粒聯合美常安膠囊治療潰瘍性結腸炎62例療效觀察[J].中國社區醫師(醫學專業)，2011，13(1):54.

[23]徐 剛，崔 靜.美沙拉嗪美常安治療潰瘍性結腸炎療效分析[J].醫藥論壇雜志，2009，30(17):76－77.

[24]黃姍姍，譚 琰，鄒開芳.益生菌干預下潰瘍性結腸炎結腸組織中防御素的表達及意義[J].胃腸病學和肝病學雜志，2009，18(2):135－137.

[25]路 遠，雷曉薇.奧沙拉嗪聯合美常安治療潰瘍性結腸炎療效觀察[J].局解手術學雜志，2011，20(3):292－293.

[26]張彩鳳，李貞娟，艾 芳，等.不同微生態制劑聯合奧沙拉嗪對輕中度潰瘍性結腸炎的治療作用[J].中國藥房，2011，22(14):1 291－1 293.

[27]張 麗.美常安與中藥灌腸治療潰瘍性結腸炎[J].遼寧中醫雜志，2006，33(8):990.