腎性骨病的診治進展

劉繼承 (天津市寶坻區人民醫院普內科，天津 301800)

近年來，隨著慢性腎臟病(CKD)診治的進展，患者的生存期明顯延長，但隨著CKD病情逐漸進展，患者出現一系列生化指標異常及并發癥，腎性骨病(ROD)就是其中常見并發癥之一。ROD是CKD患者鈣、磷及維生素D代謝障礙，繼發甲狀旁腺機能亢進引起的骨骼病變，又稱腎性骨營養不良，依骨組織形態改變分為高轉化性骨病、低轉化性骨病和混合性骨病［1］。2005年KDIGO會議提出了“慢性腎臟病-礦物和骨代謝病變”的概念，即CKD患者體內礦物質和骨代謝異常引起的多系統(主要指骨骼和心血管系統)損害的臨床綜合征，其中的骨組織形態學改變稱為腎性骨病［2］。ROD與CKD患者的病理性骨折和心血管并發癥有關，是其致殘和死亡的重要原因，嚴重影響CKD患者的生存和生活質量，因此對ROD早期診斷和治療是提高CKD患者生活質量、降低其死亡率的重要措施［3］。本文對近年來ROD的診斷、治療進展進行綜述。

1 ROD的診斷進展

ROD的早期診斷、積極防治對改善終末期腎臟病(ESRD)患者生存狀態和生活質量意義重大，因高轉化和低轉化性骨病的發病機制不同，治療方法也大相徑庭，因此明確ROD的骨組織形態學改變便成為診治的關鍵。

1.1 骨活檢:骨活檢及骨組織形態學分析作為腎性骨病確診及分型的金標準，不僅可以反映骨結構、形態和再吸收等靜態參數，而且可以提供骨轉化和骨形成率等動態參數，但其創傷大、技術難度高、費用貴、可重復性差，臨床上難以廣泛開展，近年來的研究重點主要在非侵入性檢查方法上。

1.2 骨密度(BMD)測定:因ESRD患者ROD的發生與其BMD降低關系密切，故檢測BMD常被用于評估ESRD患者的骨代謝情況，目前有雙能X線吸收法(DXA)、定量超聲法(QUS)、周邊定量CT(pQCT)、高分辨率周邊定量CT(HR-pQCT)等檢測方法。DXA安全、快速，是目前最普遍的用于測量骨質含量和BMD的方法，但因易受到周圍軟組織的干擾，限制了其測量結果的可靠性［4］。QUS是一種簡單、方便、無輻射、廉價的BMD測定方法，但其預測能力可能受到骨折部位、測定部位和特定設備的限制［5］，不作為BMD檢查的首選方法，但在基層醫院是很好的篩查工具。pQCT也是基于X線的原理，能夠分別測量周邊骨組織小梁骨和皮質骨的BMD，還可以評價慣性極矩、斷面系數以及皮質厚度等骨強度參數，而且輻射少，在ESRD患者病理性骨折風險評估中具有一定潛力［6］。HR-pQCT是對pQCT技術的改進，可以評估橈骨和脛骨遠端總體、皮質和小粱骨的體積BMD和微結構參數［7］。pQCT和HR-pQCT可能是更準確的評估BMD、骨的微小結構、骨強度以及預測骨折的方法，但目前主要用于科學研究，其適用性尚待進一步的評估。

1.3 實驗室檢查:目前最常用的骨轉運檢測指標是甲狀旁腺激素(PTH)，全段PTH(iPTH)測定能在一定范圍內預測ROD的類型［1］，iPTH ＞300 pg/ml時，多為高轉化性骨病，＜100 pg/ml時，往往提示低轉化性骨病。但血iPTH包括1-84PTH與7-84PTH，而7-84PTH可降低血鈣、抑制骨吸收，有拮抗1-84PTH的作用。所以iPTH升高就可能出現兩種情況:一是1-84PTH水平增高，表現為高轉化性骨病并真實地反映了臨床情況;另一種是7-84PTH水平增高，導致低轉化性骨病的發生。近年來，一種檢測完整的1-84PTH(亦稱環化酶活化性PTH，CAP)的測定方法，因可排除7-84PTH，亦稱環化酶抑制性PTH，(CIP)方法的干擾而備受關注。有研究表明，CAP與骨組織形態學及骨轉運生化指標的相關性明顯好于iPTH［8］。將CAP與iPTH結合還可以推測出CIP，計算CAP/CIP的比值也有助于判斷ROD的類型，如果CAP/CIP＞1.0，臨床上高度提示高轉化性骨病［9］。還有一項研究比較了CKD1-5期患者的CAP/iPTH比值，發現隨著腎功能減退，該比值逐漸降低，提示CKD5期患者的CAP比例低于其他階段［10］，也提示了CAP檢測在鑒別ROD中比iPTH更有意義。

其他實驗室檢查方面，近年研究發現骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(OC)等反映骨形成指標的標志物對判斷骨代謝的狀態有一定的意義，受到廣大研究者關注。國內賈艷麗等發現，血液透析組患者的 iPTH與 CAP濃度升高與BALP、OC呈顯著相關，提示PTH聯合BALP、OC等指標測定對于判斷ROD的類型有一定意義［11］。

2 ROD的治療進展

既往對ROD的治療主要是含鈣或鋁的磷結合劑和活性維生素D，但這些治療的效果并不能令人滿意。近年隨著各種新型磷結合劑、活性維生素D類似物的研發和對ROD發病機制的深入研究，開始針對患者ROD病理生理多個環節進行個體化的治療。

2.1 磷結合劑:長期使用含鈣或鋁的磷結合劑會引起高鈣血癥或鋁中毒，引發血管及軟組織鈣化、鋁相關性骨病及腦病等不良反應。近年推出的司維拉姆(Sevelamer)和碳酸鑭是新型的非鈣非鋁磷結合劑，兩者降磷的療效與碳酸鈣相當，但無升高血鈣風險，是更理想的磷結合劑。

司維拉姆是一種不含鋁、不含鈣、亦不含任何金屬成分的高分子化合物，它以類似離子交換樹脂的方式吸附腸道中的磷酸，結合后由糞便排出體外，其代表藥為鹽酸司維拉姆(Renagel)和碳酸司維拉姆(Renvela)。Renagel起初作為降脂藥研發，進一步研究發現其有降低血磷的作用，且可避免服用含鈣磷結合劑出現的血管鈣化和病死率增加的風險，但該藥可出現嚴重的胃腸道反應，且價格昂貴，臨床應用受到一定限制。Renvela的降磷效果與Renagel相當，且耐受性較好［12］，同時還有升高血中碳酸鹽水平的作用，可改善CKD晚期患者的代謝性酸中毒［13］，但價格同樣是其推廣的最大障礙。

碳酸鑭是另一種有效的非鈣非鋁磷結合劑，主要用于控制CKD5期患者的高磷血癥。與含鋁制劑相比，碳酸鑭幾乎不在胃腸道吸收，在體內組織中積聚也很少，一項長達6年的對單獨接受碳酸鑭治療患者(每天2250 mg或3000 mg碳酸鑭)的隨訪顯示，服用碳酸鑭在降低血磷和鈣磷乘積的同時，并未見新的不良反應發生，進一步證實了碳酸鑭治療的安全性、有效性和良好的耐受性［14］。

2.2 活性維生素D及其類似物:活性維生素D即骨化三醇［1，25-(OH)2D3］，可直接作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺細胞增生，降低PTH基因轉錄，從而減少PTH合成與分泌。同時骨化三醇可增加甲狀旁腺細胞維生素D受體數目，提高其對血鈣變化的敏感性，恢復其調節血鈣的能力。骨化三醇還可以促進小腸對鈣的吸收，升高血鈣，反饋性抑制PTH分泌。對于活性維生素D在CKD繼發甲狀旁腺功能亢進患者的合理應用方面，美國腎臟協會慢性腎臟疾病診療指南(NKF-K/DOQI)及國內腎病學專家達成了共識，認為當透析患者PTH＞300 pg/ml、血鈣 ＜2.1 mmol/L、血磷 ＜1.78 mmol/L 時，應予活性維生素D治療，治療前必須糾正鈣磷代謝紊亂，使鈣磷乘積 ＜4.52 mmol2/L2(55 mg2/dl2)。

活性維生素D是透析患者治療ROD的重要藥物，但因其可增加胃腸道對鈣磷吸收和骨鈣動員，治療過程中常出現高血鈣及鈣磷乘積升高的不良反應，增加發生心血管及其他軟組織鈣化的風險。一些新型的維生素D類似物的研發，給ROD治療帶來了新的選擇。已在國外上市的有22-氧雜骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇等，對血清鈣和磷的影響很小，均能安全有效地抑制 PTH［15～17］。

2.3 鈣敏感受體(CaR)激動劑:CaR激動劑能增強甲狀旁腺細胞膜上CaR對細胞外鈣的敏感度，迅速提高細胞內鈣離子濃度，抑制細胞內PTH釋放，并在細胞內降解，可迅速抑制PTH分泌，大劑量時還可升高降鈣素水平，降低血鈣，抑制甲狀旁腺組織增生，降低破骨細胞活性，減少骨吸收，增加骨密度，有利骨的重建，尤其適用于伴高鈣血癥的高轉化性骨病。其代表藥西那卡塞可有效降低傳統治療方法無法控制的甲旁亢患者血PTH水平，同時能降低血磷和鈣磷乘積［18］，為CKD繼發性甲旁亢提供了新的治療手段。

2.4 雙膦酸鹽:雙膦酸鹽在ROD治療中的作用是降低破骨細胞活性、減少其數量、抑制骨吸收，刺激成骨細胞形成、提高其活性、減慢骨轉化。但該藥有腎毒性，還可能使低轉化性骨病進一步惡化，所以在CKD中的使用還存在顧慮，一般用于治療2～3期CKD患者的骨質疏松，在4～5期CKD患者中應用的安全性和有效性還需進一步的臨床研究。

2.5 血液凈化:普通血液透析(HD)主要通過彌散作用清除尿素、肌酐、尿酸等小分子毒素，而PTH屬于中大分子毒物，普通HD對它的清除效果較差，高通血液透析(HPD)和血液透析濾過(HDF)通過加大濾過膜孔徑、加強對流作用，可增加PTH清除量。血液灌流(HP)可通過對中分子物質的非特異性吸附作用清除血液中的PTH，將其與血液透析聯合組成組合型人工腎，可彌補HD清除PTH效果差的缺陷，從而降低腎性骨病發生率［19］。

普通透析液中的鈣負荷過重可導致骨轉運減少和低轉化性骨病，低鈣透析液(鈣離子1.25mmol/L)有利于低轉化性骨病向高轉化狀態發展，可預防低轉化性骨病，防止軟組織鈣化，降低心血管事件發病風險。但負鈣平衡可升高iPTH，導致甲旁亢惡化，故在使用低鈣透析液時需嚴密監測血鈣及iPTH。

綜上所述，ROD是CKD晚期患者致殘和病死率增加的重要原因，對ROD及早診斷、合理治療，可降低CKD患者死亡率，提高其生活質量。隨著對ROD研究的進展，我們有了更多的診治手段，但我們對ROD的了解還不夠深入，檢測方法和技術仍不夠成熟，各種新藥的安全性、有效性仍需更多臨床驗證，其治療經濟性仍有待提高。

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