椎骨及椎旁轉移瘤立體定向放射治療進展

楊 軍 綜述 馬 林 審校

解放軍總醫(yī)院 放療科，北京 100853

多年以來，對腫瘤椎骨及椎旁轉移多采用姑息放療，患者疼痛緩解時間短，療效差。近年來，隨著放療設備的不斷發(fā)展，更多的新型加速器投入臨床使用，如CyberKnife、TomoTherapy、容積旋轉加速器、Synergy等，為椎骨及椎旁轉移瘤的根治性放療提供了技術支持；加上脊柱受呼吸、心跳等生理運動影響小，故近年來椎骨及椎旁轉移的立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)發(fā)展迅猛。下面就其進展做一綜述。

1 放療適應證及相關技術

1.1 椎體及椎旁轉移瘤立體定向放療(SBRT)適應證及禁忌證 適應證及禁忌證目前尚無統(tǒng)一標準，適應證常遵循以下原則： 有病理確診的原發(fā)腫瘤； 可以長時間平臥(最好1 h)；一般狀況好(KPS≥60分)；脊柱轉移灶≤2個； 原發(fā)腫瘤得到有效控制；預期壽命≥6個月；無脊髓壓迫或脊柱不穩(wěn)定[1-3]。禁忌證： 脊髓壓迫、神經損傷，脊柱不穩(wěn)定者；擬照射部位有放射性粒子植入治療史；既往同一部位脊柱放療達到脊髓耐受劑量者；預期壽命不足3個月者； 有結締組織病患者[1,4]。

1.2 靶區(qū)定義 大體腫瘤(gross tumor volume，GTV)是指通過各種影像檢查(CT、MRI等)反映出來的脊柱轉移瘤。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)的定義各有不同，既可包括整個受累的椎體[3,5]，也可為GTV外擴2 ~ 5 mm[6]，甚至包括了相鄰上下椎體[7]。不過Cox等[8]認為CTV不需要包括相鄰的上下椎體，因為轉移瘤靶區(qū)外的邊緣復發(fā)是其主要失敗模式。脊柱固定術后患者的CTV則要包括術前的病變范圍，并視具體情況相應包繞整個或部分椎體，而術區(qū)皮膚或皮下瘢痕一般不列入照射靶區(qū)[9]。計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)則是CTV外擴1 ~ 3 mm[1,3,5-6,9]。脊髓是主要的劑量限制器官，通常外擴1.5 ~ 3 mm[1,3,10]作為危及器官計劃靶區(qū)(planning organ at risk volume，PRV)；在頭腳方向上勾畫相鄰各一個椎體的范圍[10]，也有學者僅在PTV上下緣各放6 mm[11]。

2 常用放療設備

2.1 Novalis直線加速器(BrainLAB公司) 該設備體積小，有利于保證機架等中心精度[12]。Novalis系統(tǒng)配有KV級圖像引導系統(tǒng)，可以保證患者位置的準確性。有關等中心位置的信息被傳輸到ExacTrac系統(tǒng)，通過系統(tǒng)自動比較標記物及參考點信息，使治療床移動至指定位置[13-14]。關于Novalis系統(tǒng)的準確性，在文獻里被定義為等中心自CT模擬機到治療時門控圖像的變化程度，經測量為： (1.36±0.11) mm[13]。2.2 CyberKnife(Accuray公司) 其為無框架的機器人放射外科系統(tǒng)，可以給出獨立的靶向非等中心及非共面的治療射束。這些射束由X線影像持續(xù)引導，同時機械手也在相應調整位置以保證射束靶向的準確性。應用CyberKnife系統(tǒng)治療，其典型的固定裝置為真空墊。而在頸椎病變，多采用頭肩熱塑膜固定。

2.3 TomoTherapy螺旋斷層放療系統(tǒng)(TomoTherapy公司)相當于將一個6 MV直線加速器安裝在螺旋CT的滑環(huán)上，在機架圍繞患者旋轉的同時勻速進床，以扇形束實施螺旋斷層放療，以螺旋的共面射野實現調強放療技術。由于其射野自由度高，所以調強級別高，可以產生高劑量梯度以保護危及器官。該系統(tǒng)可實現MV級扇形束CT圖像采集，治療前簡單而精確的圖像引導驗證保證了患者治療的精確[15]。

除上述設備外，Varian公司的Trilogy、Elekta公司的Synergy以及容積旋轉調強放療加速器也可應用于脊柱的SBRT。

3 脊柱SBRT劑量學

脊柱SBRT的安全性取決于腫瘤鄰近器官的耐受性。其中最重要的是脊髓的耐受性。比較經典的是，Emami等[16]認為在常規(guī)分割條件下，脊髓5 cm，10 cm，20 cm的TD5/5分別為50 Gy、50 Gy及47 Gy。值得注意的是，該結論由20世紀40年代的數據推導得出。在適形及調強放療已成為主流技術的今天，許多學者認為45 ~ 50 Gy的脊髓耐受量過于保守。當前有更多的數據支持脊髓耐受更高劑量的可能性[17-21]。目前認為，脊髓劑量8 Gy×1 F ~ 4 Gy×5 F是安全的，無放射性脊髓炎的風險[22-23]。

基于三個姑息性放療治療非小細胞肺癌的隨機臨床試驗結果，有學者評估了輻射性脊髓病的風險：在114例患者中應用10 Gy×1 F的劑量，未發(fā)生脊髓損傷； 然而，在以17 Gy/2 F分割模式治療的524例患者中，2年內脊髓損傷的累積風險為2.2%[22]。此外，前瞻性研究數據表明，如將PTV上下緣各擴6 mm作為脊髓體積，該體積的10%可耐受至少10 Gy劑量[24]。

4 療效及不良反應

Amdur等[25]所做的一項Ⅱ期臨床研究中，21例患者接受15 Gy×1 F治療，無既往放療史的患者脊髓限制劑量為12 Gy，受照體積不超過0.1 cm3； 有既往放療史的患者脊髓限制劑量為5 Gy，受照體積不超過0.5 cm3。該研究目的是評價治療不良反應。作者發(fā)現在上述劑量限制下，患者僅有1 ~ 2級不良反應，主要為惡心及吞咽困難，無晚期損傷發(fā)生。該研究證明，嚴格限制脊髓劑量后，可實施15 Gy×1 F劑量的脊柱SBRT。Gerzten等[26-30]報告了匹茲堡大學多種腫瘤脊柱轉移瘤SBRT的有效性及安全性。一組77例非小細胞肺癌脊柱轉移患者，15 ~ 25 Gy(平均20 Gy)×1 F放療后，89%患者疼痛好轉，局控率達100%[26]。盡管治療的腫瘤靶區(qū)平均體積達25.7(0.2 ~ 264) cm3，但在12個月的隨訪期內，無急性或晚期放療反應發(fā)生。Gerzten等[29]完成了脊柱SBRT中最長的隨訪(37個月)，證實了與上述治療相似的療效，在48例腎癌脊柱轉移患者中，觀察到的放療不良反應輕微。此后他們又做了一項迄今為止樣本量最大(393例)的脊柱SBRT研究，腫瘤靶區(qū)平均體積達61.9(5.5 ~ 203) cm3，17.5 ~ 25 Gy(平均劑量為20 Gy)×1 F；中位隨訪時間21個月，88%患者的腫瘤得以控制，且疼痛姑息效果良好[30]。

基于以上研究，脊柱轉移瘤的SBRT看起來是安全有效的。

在另一項研究中，Yamada等[5]報告： 中位24 Gy(18 ~24 Gy)的單次高劑量，脊髓Dmax限制在14 Gy以下； 93例患者中位隨訪時間15個月，1年局部控制率達90%，盡管分割劑量相對大，并未見癱瘓及其他晚期不良反應。該研究采用了一系列不同的劑量，揭示了脊柱轉移瘤SBRT劑量-效應關系，即更高的劑量可獲得更高的局控率。

有作者報告了177例脊柱轉移瘤單次SBRT的結果，劑量從8 ~ 18 Gy不等，中位隨訪時間6.7個月，發(fā)現就急性反應而言，將10%體積脊髓劑量限制在9.8 Gy以下可很好耐受；值得注意的是，在生存超過1年的86例亞組患者中，1例在放療后13個月出現脊髓損傷[24]。該研究得出的結論是：如將PTV靶區(qū)上下緣各擴6 mm作為脊髓體積，該體積的10%可至少耐受10 Gy。該研究當時沒有報告療效，但在隨訪后他們報告了療效，在49例患者中41例疼痛明顯緩解[31]。

Degen等[32]做了一項疼痛控制及生活質量評價的研究，共51例患者，72處病變。視覺模擬評分(VAS)及12條簡短格式健康調查(SF-12)被用于治療前后評價。VAS平均評分為51.5，到4個月時下降至21.3，1年后降至17.5，顯示SBRT治療脊柱轉移瘤起效快，且持久；平均SF-12在生理及情感方面隨時間推移無變化，說明生活質量在放療后得以維持。Gagnon等[33]報告了與前者設計相似的一項研究，樣本量擴大至200例，結果也與前者相似。

雖然脊柱SBRT已在臨床廣泛應用，但也有報道稱其可導致壓縮性骨折，風險率為11% ~ 39%[34-36]，遠高于脊柱常規(guī)放療所致壓縮性骨折(＜5%)[37]。

失敗模式主要是腫瘤靶區(qū)外邊緣復發(fā)[38-39]。因此，提高靶區(qū)勾畫的準確性有望降低復發(fā)率。此外，GTV邊緣距離硬膜囊≤1 mm也是局部失敗原因之一[40]。

1 Lo SS， Sahgal A， Wang JZ， et al. Stereotactic body radiation therapy for spinal metastases［J］. Discov Med， 2010， 9（47）：289-296.

2 Sahgal A， Larson DA， Chang EL. Stereotactic body radiosurgery for spinal metastases： a critical review［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 71（3）： 652-665.

3 Chawla S， Abu-Aita R， Philip A， et al. Stereotactic radiosurgery for spinal metastases： case report and review of treatment options［J］.Bone， 2009， 45（4）： 817-821.

4 Lutz S， Berk L， Chang E， et al. Palliative radiotherapy for bone metastases： an ASTRO evidence-based guideline［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2011， 79（4）：965-976.

5 Yamada Y， Bilsky MH， Lovelock DM， et al. High-dose， singlefraction image-guided intensity-modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 71（2）：484-490.

6 Gomez DR， Hunt MA， Jackson A， et al. Low rate of thoracic toxicity in palliative paraspinal single-fraction stereotactic body radiation therapy［J］. Radiother Oncol， 2009， 93（3）： 414-418.

7 Wang XS， Rhines LD， Shiu AS， et al. Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression： a phase 1-2 trial［J］. Lancet Oncol， 2012， 13（4）：395-402.

8 Cox BW， Spratt DE， Lovelock M， et al. International spine radiosurgery consortium consensus guidelines for target volume definition in spinal stereotactic radiosurgery［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 83（5）： e597-e605.

9 Sahgal A， Bilsky M， Chang EL， et al. Stereotactic body radiotherapy for spinal metastases： current status， with a focus on its application in the postoperative patient［J］. J Neurosurg Spine， 2011， 14（2）：151-166.

10 Gutfeld O， Kretzler AE， Kashani R， et al. Influence of rotations on dose distributions in spinal stereotactic body radiotherapy（SBRT）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 73（5）：1596-1601.

11 Nelson JW， Yoo DS， Sampson JH， et al. Stereotactic body radiotherapy for lesions of the spine and paraspinal regions［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 73（5）： 1369-1375.

12 Chen JC， Rahimian J， Girvigian MR， et al. Contemporary methods of radiosurgery treatment with the Novalis linear accelerator system［J］.Neurosurg Focus， 2007， 23（6）：E4.

13 Ryu S， Fang Yin F， Rock J， et al. Image-guided and intensitymodulated radiosurgery for patients with spinal metastasis［J］.Cancer， 2003， 97（8）： 2013-2018.

14 Bayouth JE， Kaiser HS， Smith MC， et al. Image-guided stereotactic radiosurgery using a specially designed high-dose-rate linac［J］.Med Dosim， 2007， 32（2）： 134-141.

15 馬林， 王連元， 周桂霞. TomoTherapy腫瘤斷層放射治療［M］.四川科學技術出版社，2010：167.

16 Emami B， Lyman J， Brown A， et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1991， 21（1）：109-122.

17 Marcus RB Jr， Million RR. The incidence of myelitis after irradiation of the cervical spinal cord［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1990，19（1）：3-8.

18 Jeremic B， Djuric L， Mijatovic L. Incidence of radiation myelitis of the cervical spinal cord at doses of 5500 cGy or greater［J］. Cancer，1991， 68（10）：2138-2141.

19 Linstadt DE， Edwards MS， Prados M， et al. Hyperfractionated irradiation for adults with brainstem gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1991， 20（4）：757-760.

20 Macbeth FR， Wheldon TE， Girling DJ， et al. Radiation myelopathy ：estimates of risk in 1048 patients in three randomized trials of palliative radiotherapy for non-small cell lung cancer. The Medical Research Council Lung Cancer Working Party［J］. Clin Oncol（R Coll Radiol）， 1996， 8（3）：176-181.

21 Kirkpatrick JP， van der Kogel AJ， Schultheiss TE. Radiation dosevolume effects in the spinal cord［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010， 76（S3）：S42-S49.

22 Rades D， Stalpers LJ， Veninga T， et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression［J］. J Clin Oncol， 2005， 23（15）： 3366-3375.

23 Rades D， Stalpers LJ， Hulshof MC， et al. Effectiveness and toxicity of single-fraction radiotherapy with 1 x 8 Gy for metastatic spinal cord compression［J］. Radiother Oncol， 2005， 75（1）： 70-73.

24 Ryu S， Jin JY， Jin R， et al. Partial volume tolerance of the spinal cord and complications of single-dose radiosurgery［J］. Cancer，2007， 109（3）： 628-636.

25 Amdur RJ， Bennett J， Olivier K， et al. A prospective， phase II study demonstrating the potential value and limitation of radiosurgery for spine metastases［J］. Am J Clin Oncol， 2009， 32（5）： 515-520.

26 Gerszten PC， Burton SA， Belani CP， et al. Radiosurgery for the treatment of spinal lung metastases［J］. Cancer， 2006， 107（11）：2653-2661.

27 Gerszten PC， Burton SA， Ozhasoglu C， et al. Stereotactic radiosurgery for spinal metastases from renal cell carcinoma［J］. J Neurosurg Spine， 2005， 3（4）： 288-295.

28 Gerszten PC， Burton SA， Quinn AE， et al. Radiosurgery for the treatment of spinal melanoma metastases［J］. Stereotact Funct Neurosurg， 2005， 83（5-6）： 213-221.

29 Gerszten PC， Burton SA， Welch WC， et al. Single-fraction radiosurgery for the treatment of spinal breast metastases［J］.Cancer， 2005， 104（10）： 2244-2254.

30 Gerszten PC， Burton SA， Ozhasoglu C， et al. Radiosurgery for spinal metastases： clinical experience in 500 cases from a single institution［J］. Spine （Phila Pa 1976）， 2007， 32（2）： 193-199.

31 Ryu S， Jin R， Jin JY， et al. Pain control by image-guided radiosurgery for solitary spinal metastasis［J］. J Pain Symptom Manage， 2008， 35（3）： 292-298.

32 Degen JW， Gagnon GJ， Voyadzis JM， et al. CyberKnife stereotactic radiosurgical treatment of spinal tumors for pain control and quality of Life［J］. J Neurosurg Spine， 2005， 2（5）： 540-549.

33 Gagnon GJ， Nasr NM， Liao JJ， et al. Treatment of spinal tumors using cyberknife fractionated stereotactic radiosurgery： pain and quality-of-life assessment after treatment in 200 patients［J］.Neurosurgery， 2009， 64（2）： 297-306 ；discussion306.

34 Cunha MV， Al-Omair A， Atenafu EG， et al. Vertebral compression fracture （VCF） after spine stereotactic body radiation therapy（SBRT）： analysis of predictive factors［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 84（3）： 343-349.

35 Rose PS， Laufer I， Boland PJ， et al. Risk of fracture after single fraction image-guided intensity-modulated radiation therapy to spinal metastases［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（30）： 5075-5079.

36 Boehling NS， Grosshans DR， Allen PK， et al. Vertebral compression fracture risk after stereotactic body radiotherapy for spinal metastases［J］. J Neurosurg Spine， 2012， 16（4）： 379-386.

37 Chow E， Harris K， Fan G， et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases： a systematic review［J］. J Clin Oncol， 2007， 25（11）： 1423-1436.

38 Chang EL， Shiu AS， Mendel E， et al. Phase I/II study of stereotactic body radiotherapy for spinal metastasis and its pattern of failure［J］.J Neurosurg Spine， 2007， 7（2）： 151-160.

39 Koyfman SA， Djemil T， Burdick MJ， et al. Marginal recurrence requiring salvage radiotherapy after stereotactic body radiotherapy for spinal metastases［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 83（1）：297-302.

40 Sahgal A， Ames C， Chou D， et al. Stereotactic body radiotherapy is effective salvage therapy for patients with prior radiation of spinal metastases［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 74（3）：723-731.