納米載體系統在核醫學的應用

姚 寧，王榮福

(北京大學第一醫院 核醫學科，北京 100034)

納米材料一維空間尺寸小于100納米[1]，其特殊的體積及結構使其具有一些特殊性質，比如較好表面活性中心、較高催化能力、高表面可修飾性、低毒性以及不易受體內和細胞內各種酶降解等，使其在生物醫學領域得到廣泛應用，如藥物運輸、生物顯像、疫苗制備等[2]。近年來,基于納米材料技術的快速發展，納米載體系統在分子核醫學[3]領域中的研究受到廣泛且深入的關注。

納米材料種類繁多，用于核醫學領域的納米材料在不斷更新，目前已不單純是脂質體[4]，還包括聚合物泡囊[5]、樹狀聚合物[6]、聚合物膠束[7]等材料。由不同材料構成的納米顆粒將藥物包封于囊內或在納米顆粒表面偶聯特異性配體、抗體、顯像劑等小分子物質，可以有效調節藥物釋放的速度，同時靶向定位于病變部位，提高藥物作用的靶向性，使病變部位顯影。另外，對納米材料表面進行修飾，改變其極性，可增加生物膜的透過性，提高藥物生物利用率。

世界衛生組織調查表明，到2030年，癌癥患者的數量將超過1.31億。早至2005年，美國國家癌癥研究中心便提出了癌癥納米技術計劃，將納米技術、癌癥研究和分子生物醫學相結合，通過納米技術的發展，改進癌癥預防、診斷與治療的方法。近年來，納米技術已被廣泛應用于腫瘤顯像與治療領域。對于腫瘤顯像和治療，理想的放射性核素應該最大限度聚集于腫瘤部位，與正常組織形成良好的對比。放射性核素與納米載體的結合能夠使放射性核素在靶組織內有更好的分布，同時納米負載藥物后能夠克服化療過程中的藥物對人體的毒副作用。本研究對納米材料的優勢以及在核醫學領域的應用進行闡述，并展望其在核醫學領域的應用潛力。

1 納米材料的優勢

1.1 主動與被動靶向運輸相結合

與傳統藥物相比，納米材料憑借其體積和材質上的優勢，可以實現被動靶向運輸和主動靶向運輸的結合。被動靶向產生的主要原因是透過性增強和滯留(EPR)效應[7]，由于腫瘤組織中的血管不同于人體正常血管，其血管上毗鄰的內皮細胞之間存在600～800 nm的空隙，且腫瘤組織內淋巴回流不暢，造成了透過性增強和滯留(EPR)效應的產生，納米顆粒可以通過間隙進入腫瘤組織，實現納米載體的被動靶向給藥。研究表明[8]，依靠納米材料為載體的藥物運輸效率會提高。但是納米材料適合穿透早期腫瘤新生血管上皮細胞間隙，產生EPR效應，提高藥物利用率，然而中晚期腫瘤中部分腫瘤間質流體壓較高，導致藥物攝取減少，并且腫瘤類型及解剖位點存在的差異也使納米藥物容易溢出。研究者通過將靶向配體和抗體偶聯于納米載體，使納米載藥系統靶向定位于特異性表達或過表達某種受體或抗原的腫瘤組織中，通過主動靶向運輸提高藥物運載效率。例如，將參與腫瘤新生血管生成的多肽類配體RGD序列偶聯于金納米顆粒表面，同時讓金納米顆粒攜帶紅外探針和抗癌藥物，當該組裝好的納米顆粒進入人體后，配體RGD特異性識別αVβ3整合素，而αV整合素在腫瘤新生血管中高度表達，金納米顆粒在腫瘤內大量聚集，納米顆粒在配體RGD的引導下完成了主動靶向運輸過程[9]。納米顆粒利用透過性增強和滯留(EPR)效應獲得了被動靶向運輸特性，通過靶向配體和抗體偶聯于納米載體使其獲得主動靶向運輸[10-11]的特性，提高納米顆粒的靶向效果。

1.2 表面可修飾性強

納米材料是指三維空間中至少有一維處于納米尺寸范圍的任何材質，因而注定了其種類繁多且性能多樣。由于采用不同的原始材料和制作方法，形成了形狀和大小各異的納米顆粒，可用于不同的科研和臨床使用，例如脂質體、聚合物藥物軛合物、聚合物微泡、膠束等[12-14]。20世紀90年代中期，國際材料會議提出了納米微粒表面工程的概念，即利用物理和化學的方法改變納米微粒表面的結構和狀態，從而賦予微粒新的性能并使其物理形狀得到完善。通過修飾后的納米微粒，可以提高微粒的表面活性，改善組織相容性，增溶難溶性藥物，實現體內長循環，增加藥物作用時間，提高生物利用率等[15-16]。

1.3 減少或逆轉多藥耐藥現象

在腫瘤治療過程中，多藥耐藥現象是影響癌癥治療效果的主要因素之一，主要表現為抗腫瘤治療后腫瘤大小未出現明顯變化或腫瘤再次復發。由于機體一些天然屏障如血腦屏障、腫瘤內的酸性環境對抗癌制劑的中和作用以及腫瘤組織間液的高壓力狀態等產生了多藥耐藥現象。此外，腫瘤組織中一些酶活性的改變，細胞凋亡調節路徑的改變以及藥物外排的增加等都使腫瘤產生了多藥耐藥現象，嚴重影響了抗癌藥物的治療效率。納米載體系統可提高抗癌效率，已有研究[17-19]證實抗癌藥物能夠在納米載體的運載下有效地通過血腦屏障到達顱內腫瘤。另外，使用納米材料對抗癌藥物進行包裹，例如使用多聚氰基丙烯酸烷酯納米顆粒包裹抗癌藥物阿霉素，阻止阿霉素在進入細胞前與腫瘤組織的酸性環境有過多接觸，一旦納米顆粒運載阿霉素進入細胞內，氰基丙烯酸烷酯水解其產物與阿霉素就會形成離子對克服細胞膜上外排泵的作用[20-21]實現藥物外流的逆轉，與動物實驗中的隱性對照組相比，以納米顆粒為載體的抗癌藥物抗癌效果更明顯。除此之外，研究者通過納米載體偶聯的配體與細胞膜上的受體特異性結合，通過受體介導的內吞作用，有效減少多藥耐藥現象的發生。

2 納米材料在核醫學中的應用

2.1 多模態顯像

分子影像學是采用影像學技術對活體內參與生理或病理過程的分子進行可視化檢測，活體狀態下對分子、細胞和基因的變化進行定性和定量研究的一門科學。核磁共振成像、活體光學成像及核素顯像是該領域的三大主要技術，三種成像方式在單一成像時各有利弊。多模態成像即是多種成像模式的結合，能夠將不同顯像模式的優勢互補，是分子影像學未來發展的方向。實現多模態成像的關鍵是多模態分子探針。單靶點分子探針檢測準確度較差且容易造成假陽性，多模態分子探針可以實現多個靶點的同時識別，能夠提高腫瘤診斷的靈敏度和準確度。納米材料因為其獨特的性能而成為多模態分子探針的最佳選擇之一。納米顆粒在組裝過程中可以形成球狀、柱狀、環狀等形狀各異的內部空間，將不同的顯像劑載入儲存空間內部或外部，也可同時使用有磁性的納米材料，如鐵納米顆粒，制成多模態分子探針，例如[22]將超順磁性氧化鐵置于納米顆粒內部，在該納米顆粒進入體內到達相應靶器官后，納米顆粒攜帶的不同配體與腫瘤細胞相結合，一次給藥即可同時進行SPECT/CT及MRI成像，從不同的角度了解探針在體內分布、排除情況和生理病理情況，同時，將靶向基團偶聯于納米顆粒外部基團，實現多靶點同時識別活體多模態成像，例如[23]，制備放射性核素碘標記的脂質體表面同時攜帶熒光探針，該雙功能探針通過SPECT顯像和熒光顯像來研究在腫瘤微環境中納米顆粒如何突破各種屏障抵抗多藥耐藥現象，追蹤腫瘤血管的侵犯情況和腫瘤血管的滲透性，發現納米顆粒的滯留情況取決于局部血流及納米顆粒本身的大小，較大的納米顆粒在局部血流較快區域容易出現耐藥現象，而較小納米顆粒在局部血流較慢區域相對不易出現耐藥現象；另外，表面含有配體的納米顆粒通過主動運輸能夠有效克服納米顆粒由間質液重新回流到血液系統。一些放射性核素標記的磁性微泡[24]，例如99Tcm標記的功能化微泡，通過功能基團DTPA、TOPA等修飾形成磁性微泡，進行一次SPECT/CT/MR顯像即可從不同角度獲得疾病的解剖和功能信息，對疾病的診斷效率有明顯的提升。

2.2 智能化納米載體

納米載體系統的發展歷程大概經歷了三個階段，第一代納米載體主要是通過自身尺寸及結構上的優勢，經過外表面修飾擁有親水性外殼，在腫瘤組織中產生透過性增強和滯留(EPR)效應實現被動靶向運輸。由于部分腫瘤類型及解剖位點的區別，以及晚期腫瘤間質流體壓升高等因素，都會導致納米藥物不能按預期進入腫瘤組織，主動靶向納米載體系統作為第二代納米載體受到研究者的關注，通過對納米材料外殼的進一步修飾，連接靶向多肽、受體、配體等小分子物質，實現納米載體的主動靶向運輸，提高腫瘤治療和顯像的效率。盡管納米載體實現了靶向運輸，但部分藥物到達人體正常組織還是會產生毒副作用。為此，第三代智能型納米載體的研究逐步興起，腫瘤組織內的pH、溫度等和正常組織存在一定差異，正是利用這些微小的差異，研發了對pH、溫度敏感的智能基團[25-26]，如pH敏感集團、溫敏基團，納米載體，使納米載藥系統受到智能化控制，由于藥物被納米材料包裹即使少量藥物到達正常組織中，仍然得不到釋放而到達腫瘤組織的納米載體在腫瘤組織環境中受溫度、pH調控，能夠打開外殼，釋放藥物而發揮作用，例如[25]利用腫瘤細胞周圍低pH及低金屬蛋白酶2(MMP2)的特性，構建出一種能夠在低pH及金屬蛋白酶2環境中被激活的細胞穿透肽，將這種細胞穿透肽連于納米顆粒表面，進入人體的納米顆粒一旦感受到了周圍環境中pH及金屬蛋白酶2的改變，細胞穿透肽將被激活，納米顆粒在活化穿透肽作用下內化進入細胞，釋放納米顆粒內包裹的抗血管內皮生長因子干擾RNA及阿霉素，抑制腫瘤新生血管及促進腫瘤細胞凋亡，結果表明,該納米顆粒有良好的血管靶向性、毒副作用小且抗癌效果明顯。

2.3 納米載體系統在診斷治療學中的應用

目前，腫瘤治療的主要手段有手術、放療和化療，化療藥物在體內代謝情況及作用位點的評估十分重要。在核醫學領域，用131I進行甲亢和甲狀腺癌的診斷和治療，最近，使用放射免疫法對某些腫瘤同時診斷和治療[27]，“診斷治療學”正越來越多受到重視。一個成熟的診斷治療學的顯像劑和藥物能夠有效運輸到靶點并且能夠提供足夠的顯像信號，靶點區域藥物溶度充足[28]。納米載體在顯像治療學上有著很大的優勢，以納米載體為媒介可將化療藥物和顯像劑結合。例如[29-30]合成熒光納米膠體顆粒，將抗癌藥物阿霉素包裹在納米膠體顆粒內部，一旦納米顆粒進入小鼠體內，通過活體光學成像儀器收集小鼠體內的熒光信號，定位熒光位點，完成活體追蹤藥物運輸及代謝過程、明確作用位點以實現腫瘤靶向顯像，同時化療藥物釋放完成對腫瘤疾病的治療，提高了療效，在腫瘤診斷治療應用中具有較大潛力。

3 小結

綜上所述，納米材料具有特異性、靶向性、定量準確和易吸收等特點。近年來，基于納米材料的多模式分子顯像技術、納米顯像治療一體化技術等都取得重大進展。但是,由于納米材料對人體長期作用的影響還不是十分清楚,以及納米顆粒的毒性作用[1,31]限制了臨床應用。納米載體系統在核醫學領域的應用為腫瘤的診斷和治療帶來了新的機遇和挑戰。

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