淺述他克莫司在皮膚科的臨床應用

陳建良

淺述他克莫司在皮膚科的臨床應用

陳建良

他克莫司是一種新型的皮膚外用免疫抑制劑。本文簡要介紹它在皮膚科中的一些臨床用途, 而且它在臨床應用過程中確實取得了滿意的療效。通過本文的介紹, 希望它能在皮膚病的治療中不斷應用和推廣, 并能發現它有更多的臨床用途。

他克莫司；免疫抑制；皮膚科

近年來, 他克莫司軟膏作為一種新型的全球首個獲批準的非皮質類固醇類外用免疫抑制劑。它療效顯著, 不良反應少, 局部應用方便, 臨床應用很廣泛。它的通用名稱為他克莫司, 英文名稱為Tacrolimus Ointment,它的分子式是C44H69NO12·H2O。他克莫司作為一種外用免疫抑制劑, 在皮膚科臨床中目前應用較多, 特別是在治療激素依賴性皮炎、白癜風、結締組織疾病、特應性皮炎等疾病中起到了意想不到的效果。現就他克莫司在皮膚科中的一些用途報告如下。

1 臨床應用

1.1 面部激素依賴性皮炎 面部激素依賴性皮炎由于長期外用激素, 一方面激素發揮抗炎作用的同時進一步加重因其疾病導致的皮膚屏障破壞, 另一方面激素本身也可以誘導某些因子的表達, 特別是停藥后1~2周內更為明顯, 導致面部皮膚炎癥的反復并逐步加重, 從而產生對外用激素的依賴。在用他克莫司外用的同時, 作者給予口服非索非那定片和復方甘草酸苷片,共治療了68例面部激素依賴性皮炎患者。通過作者的臨床觀察發現, 外用他克莫司軟膏后2周大多數患者獲得明顯而肯定的療效, 持續一個月其療效穩定, 所有接受治療的患者對激素均失去依賴。他克莫司在治療該病中顯示出了一點的優越性,它與中等強度的糖皮質激素療效相當, 局部不良反應少而小。它不會出現長期外用糖皮質激素后所致的皮膚萎縮和色素改變等不良反應, 反而能扭轉已引起的皮膚萎縮［1］。

1.2 特應性皮炎 特應性皮炎以皮膚炎癥和劇烈瘙癢為特征, 嚴重影響患者生活質量。對于中重度特應性皮炎治療常用糖皮質激素, 然而短期應用或治療不足易使疾病復發, 長期應用或治療過度易引發激素依賴或激素性皮炎。謝志強等［2］用0.1%他克莫司軟膏治療60例特應性皮炎患者。結果顯示外用他克莫司可以迅速緩解瘙癢癥狀和炎癥體征。他克莫司軟膏對特應性皮炎具有顯著的抗瘙癢作用, 并能抑制皮膚神經源炎癥, 提示他克莫司抗瘙癢和抗炎癥機制與調節皮膚感覺神經功能有關。

1.3 剝脫性唇炎 楊華等［3］報道用他克莫司軟膏治療剝脫性唇炎性唇炎, 獲得了滿意的療效。治療方法：早晨外涂丁酸軟氫化可的松膏, 晚上他克莫司軟膏外涂患處, 1周后停用丁酸氫化可的松軟膏, 繼續使用他克莫司軟膏外涂患處,每晚1次, 用藥2個月。結果從臨床觀察中有效率90.0%, 明顯降低了該病的復發率, 臨床觀察部分患者長期使用(2個月)并未出現藥物依賴、色素沉著及局部黏膜變薄等副作用。

1.4 銀屑病 中、重度斑塊狀銀屑病病情較重, 皮損受累面積較大, 僅單一方法治療效果差, 目前多主張聯合治療。王忠永等［4］采用他克莫司軟膏聯合窄譜中波紫外線治療中、重度斑塊狀銀屑病, 取得了較好的效果。他們的治療方案是：外用0.1%他克莫司軟膏, 同時給予NB-UVB光療儀全身照射, 開始4周1次/隔日, 后4周1次/3 d, 起始劑量0.5 J/cm2, 每次遞增劑量0.1 J/cm2,每次最高劑量不超過2.5 J/cm2。每4周一療程,共兩個療程。46例患者第一療程有效率為80.43%, 第二療程末, 有效率91.3%。與其它治療方案相比療效顯著。目前認為銀屑病是一種多基因遺傳背景下T細胞介導的免疫性疾病。他克莫司軟膏是一種新型外用免疫調節劑, T淋巴細胞是其主要的靶細胞, 它可通過抑制鈣調神經磷酸酶的活性, 阻斷T淋巴細胞的活化和增值以及抑制IL-2、干擾素-、IL-4、IL-5等細胞因子的產生及釋放, 從而發揮抗炎及免疫調節作用［5］。同時他克莫司軟膏能降低腫瘤壞死因子(TNF)的表達,因此可治療銀屑病與其它免疫相關的疾病［6］。

1.5 白癜風 李斌［7］用他克莫司聯合自擬白斑方治療白癜風49例6個月, 結果痊愈6例, 顯效22例, 好轉3例, 無效18例, 有效率66.67%。他克莫司對面頸部皮損較好, 對軀干、尤其是四肢末端皮損療效差。常建民［8］用他克莫司軟膏治療面部白癜風, 2次/d, 連用三個月, 白斑消失, 隨訪1年無復發。目前認為外用他克莫司能產生色素恢復可能與以下機制有關：他克莫司能抑制局部的異常免疫反應, 使殘存的黑素細胞得以繼續生長繁殖, 或毛囊中黑素細胞向表皮內遷移并分裂、增殖, 產生黑素［9］。

1.6 紅斑狼瘡 何迅［10］等對系統性紅斑狼瘡輕度活動者口服強的松0.5 mg/(kg·d),中度口服強的松1 mg/(kg·d), 重度靜滴甲基強的松龍；同時外用0.1%他克莫司軟膏, 治療4周, 結果顯示1周癥狀和體征有所改善, 有效率6.45%, 2周后癥狀明顯改善, 有效率58.06%, 4周后有效率83.87%。白英華［11］用他克莫司軟膏治療1例盤狀紅斑狼瘡, 用藥2次/d, 3周后皮損消退, 留下萎縮性瘢痕, 隨訪未復發。系統性紅斑狼瘡較突出的是T細胞功能亢進, T細胞相關的自身抗體與抗原結合形成免疫復合物, 間接地引起包括皮膚在內的組織損傷［12］。細胞因子的調節異常也參與其中, 如IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,和IFN-,而紅斑狼瘡的皮損內存在Th細胞因子,如IL-5, IFN-等, 在發病中起著重要作用。他克莫司可通過抑制神經鈣調蛋白抑制T細胞增生、活化［13］, 并抑制IL-3, IL-4, IFN-等細胞因子的轉錄, 產生免疫抑制作用。

1.7 皮膚淋巴細胞浸潤癥 孟靜等［14］用他克莫司軟膏治療7例皮膚淋巴細胞浸潤癥, 2次/d, 間隔>8 h, 每周復診1次, 4周為一個療程。結果顯示, 治愈2例, 顯效3例, 好轉2例,無效0例。他克莫司治療皮膚淋巴細胞浸潤癥機制推測與下述因素有關：皮膚淋巴細胞浸潤癥表皮內朗格漢斯細胞明顯增多［15］, 而他克莫司可降低朗格漢斯細胞對T細胞的刺激活性；皮膚淋巴細胞浸潤癥真皮大量T淋巴細胞浸潤, 他克莫司可阻斷T細胞的活化, 抑制一系列細胞因子的產生。

1.8 其它疾病 另外, 他克莫司還對扁平苔蘚、壞疽性膿皮病、硬化性萎縮苔蘚、皮肌炎具有較好的療效。

2 作用機理

他克莫司是從土壤真菌中提取的大環內酯類鈣調神經磷酸酶抑制劑, 能夠抑制T細胞活性。該藥可穿過細胞膜與胞內特異性受體結合, 選擇性作用于鈣離子依賴的信號傳導途徑, 使鈣調磷酸酶失活, 從而抑制依賴活化T細胞核因子的細胞因子基因的轉錄, 包括一些早期T細胞激活所需的細胞因子如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5及其他細胞因子如粒細胞-巨C嗜細胞集落因子(GM-CSF)、IFN、TNF等的轉錄與合成。同時他克莫司還能下調表皮抗原遞呈細胞(APC)中朗格漢斯細胞表面IgE受體的過度表達, 從而抑制T細胞的激活和多種細胞因子的產生。另外, 他克莫司還可以抑制皮膚肥大細胞和嗜酸粒細胞釋放細胞因子和炎癥介質。

3 不良反應

他克莫司在皮膚科應用中常見的早期不良反應有：局部輕度發紅、紅斑；局部輕度瘙癢；局部皮膚燒灼感；惡心、胃部不適等。一般在使用幾天適應后, 上述癥狀和體征很快就會消失。

4 結論

在皮膚科的治療用藥中, 用得多的往往是各種激素類外用藥, 有些疾病需要用很長時間, 這樣用久了會產生許多副作用。有了他克莫司, 上述副反應一般就不會發生。因此, 他克莫司的應用, 一是不會產生嚴重的局部副反應,二是因此提高了患者的自信心和生活質量。同時, 他克莫司作為一種新的外用制劑藥, 在皮膚科臨床中, 用途廣泛,且療效確切, 建議大家推廣使用, 并能發現其它的用途。

［1］ 顧有守.局部外用他克莫司治療皮膚病.國際皮膚性病學雜志, 2006, 32(1):59.

［2］ 謝志強.他克莫司軟膏對成年中重度面部皮炎快速抗瘙癢機制分析/中國中西醫結合皮膚性病學雜志, 2009, 8(5):275-277.

［3］ 楊華.他克莫司治療剝脫性唇炎療效觀察.中國麻風皮膚病, 2010, 26(9):670.

［4］ 王忠永.他克莫司軟膏聯合窄譜UVB治療斑塊狀銀屑病臨床療效觀察.實用皮膚病學雜志, 2010, 3(2):76-78.

［5］ Remitz A, Reitamo S, Erkko P, et al.Tacrolimus ointment improves psoriasis in a microplaque assay.Br J Dermatol, 1999, 141(1):103- 107.

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［7］ 李斌.他克莫司軟膏聯合自擬白斑方治療白癜風49例.中國中西醫結合皮膚性病學雜志, 2010, 9(6):351.

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［12］ 王俠生, 廖康煌.楊國亮皮膚病學.上海:上海科學技術文獻出版社, 2005:532.

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［15］ Rijlaarsdam J U, Njeboer C, Vries E, et al.Characterization of the dermal infiltrate in Jessner's lymphocytic infiltrate of the skin, polymorphous light eruption and cutaneous erythematosus:differential diagnostic and pathogenetic aspects.Journal of cutaneous pathology, 1990, 17(1):2-8.

Clinical application of Tacrolimus in dermatology deparment

CHEN Jian-liang.Yan du District Center for Disease control and Prevention in Yancheng City, Yancheng 224005, China

Tacrolimus is a new drug which can be used as a dermatologic topical immunosuppression.This article mainly focuses on its practical clinical use and the pleasing effects during its clinical use.With the guidance of the article, it is likely to promote the use of Tacrolimus and discover more of its clinical usages.

Tacrolimus；Immunosuppression；Dermato logy de partment

224005 江蘇省鹽城市鹽都區疾病預防控制中心