奧沙利鉑神經系統毒性與防治

戴玲玲

奧沙利鉑神經系統毒性與防治

戴玲玲

奧沙利鉑已經越來越多地應用于腫瘤的治療，它屬于三代鉑制劑,抗癌譜廣,療效可靠，主要作用機制為通過與DNA形成加合物抑制細胞增殖,體內外試驗顯示對多種腫瘤細胞株有抑制作用,包括對順鉑和卡鉑耐藥的細胞株。對胃癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌等均有較好的效果，也經歷了多中心臨床觀察。但奧沙利鉑的劑量相關性周圍神經毒性影響了其臨床應用和推廣[1]。近年,國內外學者對防治措施做了大量研究，報告如下。

1 奧沙利鉑神經毒性表現

其神經毒性表現包括急性神經毒性和慢性神經毒性。 前者主要表現為四肢或口周末梢神經炎或末梢神經感覺異常、感覺障礙。偶而出現舌部感覺異常及隨后出現的語言障礙,但持續時間常較短。此外還有注射部位手臂疼痛,肢體末端或顎強直性肌肉收縮、腿痛性痙攣等[2]。

慢性神經毒性又稱為累積性神經毒性，常常和奧沙利鉑累積劑量密切相關,主要表現為初始時肢體感覺麻木和感覺異常，持續時間較久不退,此外還有精細分辨力減退,精細動作困難。劑量越大癥狀越重。

2 奧沙利鉑神經毒性預防和防治措施

2.1基礎治療 早在奧沙利鉑應用初期就發現其急性神經毒性一般在輸注后數小時至幾天內發生, 急性神經毒性可通過控制奧沙利鉑的輸注時間(3～5 h)、避免冷食、呼吸較冷的空氣和接觸冰冷物體來預防，以免誘發、加重毒性癥狀。一旦出現喉痙攣,立即吸氧、應用抗組織胺藥、支氣管擴張劑及激素等擴張支氣管,解除痙攣、改善通氣。但對于慢性遲發性神經毒性目前尚無有效的防治策略。

2.2鈉離子通道阻滯劑 研究證實鈉離子通道阻滯劑可以減輕其毒性作用，因為奧沙利鉑誘發的急性神經病變與Na+通道瞬間改變密切有關[3]。卡馬西平屬于抗驚厥藥,具有鈉通道阻滯作用。有學者報道,35例5-FU/CF治療無效的晚期結直腸癌患者改用OXA 85 mg/m2治療，5例患者采用卡馬西平輔助治療,未用卡馬西平者全部出現外周感覺神經毒性,而服用卡馬西平者均未出現外周感覺神經毒性癥狀。

2.3鎂劑 國內鄭宇等觀察了硫酸鎂對奧沙利鉑引起的神經毒性的預防作用。他們將奧沙利鉑化療患者隨機分為A組(試驗組)：硫酸鎂+化療和B組(對照組)：單用化療。A組用奧沙利鉑前加用25%硫酸鎂4 ml加入5%葡萄糖液500 ml中靜滴,q.d.×3d。完成4個周期后評價療效。結果A組神經系統毒性總發生率13.6%。B組總發生率56.5%,兩組差異有統計學意義(P<0.05)。證實硫酸鎂能降低奧沙利鉑神經毒性的發生率。其機制是硫酸鎂能夠阻斷中樞神經系統的突觸傳遞,并能抑制神經纖維的應激性。硫酸鎂還能使鎂依賴的ATP酶恢復功能,有利于鈉泵的運轉[3]。

2.4還原型谷胱甘肽GSH 被稱為自由基的清道夫,在預防鉑類制劑誘發的周圍神經病變中發揮著重要作用。Cascinu應用奧沙利鉑之前給予谷胱甘肽1 500 mg/m2,當奧沙利鉑的累積劑量達到800 mg/m2以上時,治療組與對照組的周圍神經病變發生率差異存在統計學意義。

陳慶豐等對70例經動脈插管化療應用奧沙利鉑的患者進行了回顧性分析。預防治療組在介入治療前2d開始使用還原型谷胱甘肽,每日靜滴1 200 mg連續應用至介入后3～5d。對照組只予以保肝、對癥治療,不用谷胱甘肽。結果對照組神經毒性的發生率為46.15%(12/26),預防組13.64%(6/44),差異有統計學意義(P<0.01)。他們認為谷胱甘肽對預防奧沙利鉑的神經毒性有較好的治療效果,是預防奧沙利鉑的神經毒性主要措施之一。

2.5神經營養藥物 三磷酸胞苷二鈉屬于核苷酸類藥物,在神經細胞磷脂和蛋白質的合成和代謝中扮演重要角色。楊渤彥等使用OXA前1 d開始使用三磷酸胞苷二鈉, 60～80 mg/d,共用3 d,結果三磷酸胞苷二鈉組較對照組神經毒性的發生明顯減少。其他神經營養藥物如維生素B族、煙酰胺等,也可通過增強神經細胞活性,提高神經細胞內抗氧化自由基能力,穩定神經細胞膜功能從而保持正常的神經傳導功能[4]。

2.6塞來者布 塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑,它可以抑制COX-2介導的COX炎性反應,而且具有抗腫瘤作用。一組263例轉移性大腸癌患者的臨床試驗:,73例患者以CIFOX方案化療同時加用塞來昔布,對照組只用化療而不加塞來昔布。結果塞來昔布組患者與對照組相比未發生3～4級神經毒性(0%vs 6%),但1級神經毒性發生率較高(67% vs 48%),這些數據提示塞來昔布可減輕OXA引起的神經毒性。

2.7中藥預防奧沙利鉑神經毒性

2.7.1中藥內服法 外周感覺神經病變屬中醫學“痹證”范疇,其基本病機是由于化療藥物乃大毒之品,傷及人之陽氣,造成元陽虧損,溫煦不足,推動無力,而致瘀血阻絡。閻麗珠等采用益氣溫陽活血法治療奧沙利鉑神經毒性。該作者將42例胃及大腸癌患者隨機分為兩組,均給予奧沙利鈉結合5-Fu、CF化療治療,治療組在此基礎上給予中藥治療。方中重用黃芪、黨參益氣之品,用白術、茯苓以加強補脾益肺生血功能,從而使衛陽充足,輔以當歸、雞血藤、阿膠以養血,合用桃仁、紅花、赤芍、地龍以活血化瘀、擴張微血管、增加血流量、改善微循環。按療效標準評定,治療組總有效率86.36%,對照組65.00%,兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。他們認為應用益氣溫陽活血法可消除化療藥奧沙利鉑的神經毒性,具有協同治療作用。

2.7.2中藥外治法 中藥泡洗屬中醫內病外治法。內治外治,理旨一類,殊途同歸。楊中等[5]采用中藥泡洗法治療，方用黃芪60 g,地龍15 g,土鱉蟲10 g,全蝎10 g,川烏15 g,水蛭10 g,紅花30 g,附子40 g等中藥煎取2 000 ml,水溫45℃,放于腿浴治療器,四肢浸泡、1次/d,每次治療40 min,每周連用5 d。結果:神經毒性發生率治療組54.2%,對照組85%,P<0.05。認為中藥泡洗可有效預防奧沙利鉑化療所致神經毒性。其機制可能為中藥泡洗、足底反射刺激改善微循環,增加血流量有關。中藥泡洗避免了蟲類藥物對胃腸道的影響,方法簡便、有效、廉價。

周圍神經毒性作為OXA的劑量限制性毒性在一定程度上阻礙了OXA的臨床應用,并且影響患者的生存質量。現有的文獻研究結果顯示,通過鈉離子通道阻滯劑、鎂劑、中藥等在一定程度上可減輕神經毒性癥狀,但這些研究多數缺乏長期的大樣本、多中心、隨機雙盲對照研究。這是將來醫學同仁努力的方向。

[1] Lucchetta M, Lonardi S, Bergamo F, et al.Incidence of atypical acute nerve hyperexcitability symptoms inoxaliplatin-treated patients with colorectal cancer.Cancer Chemother Pharmacol，2012，70(6):899-902.

[2] Argyriou AA, Cavaletti G, Briani C, et al.Clinical pattern and associations of oxaliplatin acuteneurotoxicity: a prospective study in 170 patients with colorectal cancer.Cancer，2013，15，119(2):438-444.

[3] Ao R, Wang YH, Li RW, et al.Effects of calcium and magnesium on acute and chronicneurotoxicity caused by oxaliplatin: A meta-analysis.Exp Ther Med，2012，4(5):933-937.

[4] Cortinovis D, Alberti P, Frigeni B, et al.Neuroprotectant agents against oxaliplatin inducedneurotoxicity: lackings, facts and future prospective.Ann Oncol，2013，24(5):1418-1419.

[5] 楊中,唐武軍,楊國旺,等.中藥泡洗防治奧沙利鉑所致神經毒性的臨床觀察. 中國實驗方劑學雜志,2009,15(10):106-107.

264002 山東省煙臺市中醫院腫瘤科