臨床表現類似于腦損傷綜合征的Canavan病1例

李林琛 朱登納 王俊輝

臨床表現類似于腦損傷綜合征的Canavan病1例

李林琛 朱登納 王俊輝

Canavan病屬常染色體隱性遺傳病，是由于乙酰天門冬氨酸酶編碼基因缺陷導致乙酰天門冬氨酸酶活性受損，乙酰天門冬氨酸轉化為乙酰CoA和天門冬氨酸的過程障礙，大量乙酰天門冬氨酸在血中蓄積，引起腦白質變性為主的疾病[1]。Myrtelle Canavan[2]于1931年首先報道此病，目前尚無有效治療方法[3]。

患兒蘇某,男，3月，以“四肢間斷抖動2月余，對聲音無反應”為代主訴入院。患兒系第2胎第2產，孕足月，因臍繞頸1周行剖宮產，出生體重3.9 kg，生后未訴窒息、缺氧等異常情況，生后未發現明顯黃疸。自生后第20天開始，患兒出現陣發性四肢抖動，伴有雙眼上翻，每天4～5次，每次持續約數秒，到當地醫院就診，按“鈣缺乏”給予補鈣藥物口服治療效果不佳，抽搐無明顯好轉。患兒40 d時，曾到某市級兒童醫院就診，腦電圖結果示：異常小兒腦電圖，給予魯米那片口服治療，抽搐有所好轉。患兒2月時，到本院就診，頭顱MRI示：①雙側小腦半球、腦橋、雙側大腦腳、雙側基底節區、雙側腦室旁及半卵圓中心異常信號，對稱分布。②雙側額顳部蛛網膜下腔稍寬，雙側側腦室稍寬。24小時視頻腦電圖結果示：睡眠期可見右中央區少量中波幅尖波及尖慢綜合波呈散在性發放，門診以“1.腦損傷綜合征2.癲癇？”為診斷收入給予綜合康復治療。患兒家族中無遺傳代謝病史，母孕期無感染史及先兆流產史。入院后查體：頭圍42 cm，前囟門1.0 cm×1.0 cm，患兒反應遲鈍，對聲音無反應，追視差，雙眼水平震顫，瞳孔對光反射存在，頭控制欠佳，雙手拇指內收，坐位呈全前傾，扶立位尖足、雙足內翻，雙下肢不支持體重，四肢肌張力高，腱反射活躍。進一步完善相關檢查，行顳骨CT未見異常，視覺誘發電位：雙側視覺通路功能異常。聽性腦干反應：雙側聽通路腦干上下段功能重度異常。遺傳代謝病篩查顯示患兒尿中N-乙酰天門冬氨酸明顯增高，乳酸略增高，提示Canavan病。入院后給予相關綜合康復治療，目前患兒控頭較前穩健，四肢肌張力較前有所下降。

討論：Canavan病的臨床特點主要有：①進行性運動、智力減退；②巨顱征；③聽視力障礙；④癲癇發作；⑤頭顱CT和MRI可見廣泛腦白質脫髓鞘改變，中央區白質及皮層下白質均受累[4]；⑥血、尿生化檢查示乙酰天門冬氨酸增高；⑦皮膚成纖維細胞培養檢測天冬氨酸酰基轉移酶活性明顯降低。⑧甲狀腺功能低下。Canavan病癥狀多出現在6月以前，癥狀的輕重、出現的時間以及患兒的預后取決于乙酰天門冬氨酸酶缺乏的程度[5]。

Canavan病目前臨床尚無有效治療方法，多數患兒5歲內死亡，極少數存活到少年或成年。Edosolsona[6]近年來報道應用鋰離子可有效降低實驗動物血中天門冬氨酸含量，可能延緩Canavan病的進程。Zano[7]利用動物實驗嘗試應用外源性乙酰天門冬氨酸酶進行酶替代療法，但外源性酶類尚不能通過血腦屏障，效果欠佳，有待更深入研究。近年來研究的熱點是基因治療，Leone 等[8]研究應用病毒載體基因片段修復受損乙酰天門冬氨酸酶編碼基因，但如果應用臨床，尚需深入研究。

該患兒運動發育落后，伴有肌張力異常及聽視力障礙，臨床上應當與腦損傷綜合征相鑒別。腦損傷綜合征病程呈非進行性，Canavan病神經系統癥狀逐漸加重，患兒死因多為腦白質蜂窩樣變性造成的不可逆性腦損傷，診斷主要靠血、腦脊液、尿中乙酰天門冬氨酸濃度增高[9]。臨床上以對癥治療為主，如利用康復訓練提高患兒肌力，降低肌張力，可能暫時改善患兒的運動功能，延緩疾病的進程。

[1] Leone P, Shera D, McPhee SW, et al.Long-term follow-up after gene therapy for canavan disease. Sci Transl Med,2012,4(165):165.

[2] Namboodiri AM,Moffett JR,Arun P, et al.Defective myelin lipid synthesis as a pathogenic mechanism of Canavan disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2006(576):145-163.

[3] Zano S, Wijayasinghe YS, Malik R,et al. Relationship between enzyme properties and disease progression in Canavan disease. J Inherit Metab Dis,2013,36(1):1-6.

[4] Sreenivasan P,Purushothaman KK.Radiological clue to diagnosis of canavan disease.Indian J Pediatr, 2013,80(1):75-76.

[5] Sommer A，Sass JO.Expression of aspartoacylase (ASPA) and Canavan disease. Gene. 2012, 505(2): 206-10.

[6] EdoSolsona MD, Fernández LL, Boquet EM,etal. Lithium citrate as treatment of canavan disease, 2012,35(3):150-151.

[7] Zano S,Malik R, Szucs S,et al.Modification of aspartoacylase for potential use in enzyme replacement therapy for the treatment of Canavan disease. Molecular genetics and metabolism,2011,102(2):176-180.

[8] Leone P, Shera D, McPhee SW,et al.Long-term follow-up after gene therapy for canavan disease. Sci Transl Med,2012,4(165):165.

[9] Srikanth SG, Chandrashekar HS,Nagarajan K, et al.Restricted diffusion in Canavan disease. Childs Nerv Syst, 2007,23(4):465-468.

450000鄭州大學第三附屬醫院康復醫學科