分化綜合征合并急性呼吸窘迫綜合征的臨床診治分析

孫 杰，張小坤，張麗麗

分化綜合征(differentiation syndrome，DS)舊稱維A酸綜合征(retionic acid syndrome,RAS)，是維A酸誘導治療急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)時發生的最嚴重并發癥，DS亦可合并急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，其一旦發生病死率極高。現回顧性分析我院收治的8例DS合并ARDS患者，探討其臨床特點及診治經驗，以提高對此病的認識。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 據frankel對DS的定義：APL應用維A酸誘導治療后出現呼吸困難，原因不明的發熱，體質量增加超過5 kg，原因不明的低血壓，急性腎衰竭，肺部浸潤或胸腔、心包積液中的4項及以上時可診斷為嚴重DS，符合2～3項者可診斷為輕度DS[1]。

ARDS柏林定義：(1)時間：已知臨床發病或呼吸癥狀新發或加重后1周內。(2)胸腔影像學改變：胸部X線或CT掃描示雙肺致密影，并且胸腔積液、肺葉/肺塌陷或結節不能完全解釋。(3)肺水腫原因：無法用心力衰竭或體液超負荷完全解釋的呼吸衰竭。如果不存在危險因素，則需要進行客觀評估(如超聲心動圖)以排除流體靜力型水腫。(4)氧合狀態： 輕度為氧合指數(PaO2/FiO2)=201～300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，且呼氣末正壓(PEEP)或持續氣道正壓(CPAP) ≥5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)；中度為PaO2/FiO2=101～200 mm Hg，且PEEP≥5 cm H2O；重度為PaO2/FiO2≤100 mm Hg，且PEEP≥5 cm H2O[2]。

1.2 臨床資料 選取2005年5月—2011年10月我院收治的APL患者8例，其中男5例，女3例；年齡18～56歲。均行骨髓穿刺查骨髓像、流式細胞學檢查及熒光原位雜交(FISH)檢查確診。根據初治時白細胞計數(WBC)及血小板計數(PLT)分為高危(WBC≥10×109/L)2例、中危(WBC<10×109/L、PLT<40×109/L)3例、低危(WBC<10×109/L、PLT≥40×109/L)3例。8例患者確診APL后，均給予全反式維A酸45 mg·m-2·d-1，分次口服，誘導分化治療，WBC>10×109/L時加用化療(以蒽環類為主)，出現DS后停用維A酸，給予激素(地塞米松，靜脈注射，20 mg/d)、化療及氧療治療。均出現呼吸困難進行性加重，出現呼吸窘迫、嚴重低氧血癥等癥狀，單純大流量吸氧無法改善低氧，符合上述診斷標準，確診為DS合并ARDS。

1.3 方法 回顧性分析8例患者的臨床癥狀、實驗室檢查結果、治療及預后。

2 結果

2.1 臨床癥狀 8例患者主因發熱、乏力、出血等就診于我院血液科，確診為APL后應用維A酸誘導治療，均出現呼吸急促、困難，高熱；4例患者體質量增加超過5 kg，2例患者出現低血壓，1例患者出現腎功能不全。

2.2 實驗室檢查結果

2.2.1 血常規 初診時WBC為(2～15)×109/L，給予維A酸治療后WBC有所升高，3～10 d后達到峰值為(14～95)×109/L。WBC>10×109/L時加用化療(以蒽環類為主)，診斷為DS后停用維A酸，復查WBC逐漸降低，為(1～52)×109/L。

2.2.2 血氣分析 給予呼吸機輔助呼吸前pH值為7.4～7.5，二氧化碳分壓(PCO2) 22～42 mm Hg，氧分壓(PO2)37～65 mm Hg，PaO2/FiO290～158 mm Hg。帶機24 h后pH值7.3～7.5，PCO223～40 mm Hg，PO263～87 mm Hg，PaO2/FiO2120～174 mm Hg。后視病情每日至少復查1次血氣分析。5例患者PO2及PaO2/FiO2逐漸升高，其中4例患者最終PaO2/FiO2≥300 mm Hg；3例患者PO2及PaO2/FiO2一度升高，后轉為逐漸降低。

2.2.3 影像學檢查 出現呼吸系統癥狀后5例患者行胸部X線檢查，表現為兩肺紋理增粗、模糊，散在片狀影，大小不一，邊緣不清，或片狀影融合呈彌漫滲出性改變；3例患者行胸部CT檢查，可見雙肺多發片狀及磨玻璃樣高密度影，邊界欠清，其中2例患者可見下肺不張或胸腔積液。給予呼吸機輔助呼吸后每天復查胸部X線動態觀察。4例患者肺部滲出性改變逐漸減輕，片狀影逐漸變淡、消失，3例患者肺部滲出性改變出現進行性加重，1例患者出現雙側氣胸。

2.3 治療及預后

2.3.1 治療 均確診為DS合并ARDS，轉入我院重癥醫學科繼續治療，均給予經口氣管插管，呼吸機輔助呼吸(型號PB840)，實施機械通氣時采用肺保護性通氣策略，氣道平臺壓30～35 cm H2O，PEEP為4～14 cm H2O，吸氧濃度(FiO2)0.35～1.00，爭取使動脈血氧分壓(PaO2)達到60～80 mm Hg，上機后PaO2/FiO2有不同程度的升高。患者治療過程均存在不同程度的肺部感染，依據經驗及痰培養藥敏結果給予不同抗生素治療；并給予減輕炎癥反應、營養支持、成分輸血、細胞因子、預防呼吸機相關性肺炎等治療措施。

2.3.2 預后 4例患者經治療后病情好轉，PaO2/FiO2升高，胸部X線示肺部滲出吸收，予呼吸機輔助呼吸治療10～18 d后查血氣分析基本正常，肺部滲出大部分吸收，脫離呼吸機，拔除氣管插管，經后續治療后達到臨床緩解。2例患者低氧血癥難以糾正,1例患者并發雙側氣胸,1例患者并發彌散性血管內凝血(DIC)，均治療無效死亡。8例患者經呼吸機輔助呼吸24 h后評價，均為中度ARDS，其中有5例患者發展為重度ARDS。重度ARDS患者中有2例治愈，3例死亡。完全緩解患者中中危1例，低危3例；中度ARDS 2例，重度ARDS 2例；死亡患者中高危2例，中危2例；中度ARDS 1例，重度ARDS 3例。

3 討論

維A酸治療APL有很好的療效，可使大部分患者達到完全緩解，但一些患者在誘導分化治療過程中出現DS，有報道其發生率為26%[3]。DS通常發生在初診或復發時，與WBC>10×109/L并持續增長相關[4]，發病機制尚不明確，有研究報道白細胞黏附受體CD11b是表達于中性粒細胞表面的重要細胞黏附分子，在早幼粒細胞階段為陰性。APL細胞經維A酸作用分化成熟，隨著細胞的分化、成熟，CD11b逐漸表達于細胞表面，在中性粒細胞與內皮細胞間相互作用的炎癥反應中起著重要的作用，如表達的速度過于同步化，則使大量表達黏附分子白血病細胞滯留于肺循環，導致嚴重的通氣功能障礙甚至ARDS。維A酸在誘導APL細胞分化過程中發現特定的趨化因子(CCL2和CXCL8)上調，致使APL細胞向肺泡上皮細胞的遷移增加，導致早期的肺部浸潤。體外實驗中亦證實維A酸對APL細胞的刺激極大增加了白血病細胞對肺泡上皮細胞的浸潤，地塞米松或中和抗體與特定的趨化因子能抑制肺泡趨化因子的分泌從而減少APL細胞的遷移[5-9]。

ARDS是在嚴重感染、休克、創傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質及肺泡水腫導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容積減少、肺順應性降低、嚴重的通氣/血流比例失調為其病理生理特征，臨床上表現為進行性低氧血癥和呼吸窘迫， ARDS早期的特征性表現為肺毛細血管內皮細胞與肺泡上皮細胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質內積聚大量的水腫液，其中富含蛋白及以中性粒細胞為主的多種炎性細胞。中性粒細胞黏附在受損的血管內皮細胞表面進一步向間質和肺泡腔移行，釋放大量促炎遞質，如炎性細胞因子、過氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，參與中性粒細胞介導的肺損傷。除炎性細胞外，肺泡上皮細胞以及成纖維細胞也能產生多種細胞因子，從而加劇炎癥反應過程[10-11]。

DS是血液系統惡性病引起ARDS的常見原因及高危因素[12]。核心機制為白細胞(白血病細胞)肺浸潤，肺血管內皮細胞肺泡上皮受損導致的呼吸功能衰竭。DS重在預防，同時治療過程中應監測血常規、體質量變化，WBC>10×109/L時加用化療(以蒽環類為主)，DS一旦出現，應予以重視，盡早干預，停用維A酸，給予降白、激素、改善低氧等治療，一旦合并ARDS預后較差。本組8例患者均為在誘導分化治療過程中出現WBC升高〔峰值(14～95)×109/L〕、呼吸困難、發熱等表現，呼吸困難逐漸加重，普通氧療難以緩解，出現呼吸衰竭。與臨床常見的嚴重感染、休克、創傷等病因導致的ARDS不同，其常發生于WBC顯著升高之后。

2012年ARDS柏林定義中依照患者PaO2/FiO2分為輕度、中度、重度ARDS。較之前ARDS定義中僅區分ARDS及急性肺損傷(ALI)不同，提供了ARDS嚴重程度的判斷標準。PaO2/FiO2越低，ARDS嚴重程度越高，其死亡風險越大，一旦發展為重度ARDS，較之輕、中度其病死率顯著升高。本組8例患者呼吸機輔助呼吸前PaO2/FiO2為90～158 mm Hg，因未在呼吸機輔助呼吸后30 min時進行評價，故起始階段ARDS嚴重程度不明確。呼吸機輔助呼吸24 h后，在PO2及PaO2/FiO2均有所升高的情況下PaO2/FiO2為120～174 mm Hg，此時評價仍均為中度ARDS，提示起始階段呼吸功能受損情況更加嚴重。本組5例患者最終發展為重度ARDS，其中有2例治愈，3例死亡。提示在治療過程中應及早認識到病情嚴重性，給予適當的治療，及時給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸，以改善氧合狀態，呼吸機輔助呼吸后8例患者的PO2及PaO2/FiO2均有不同程度升高，4例患者取得較好療效。一旦治療過程中發展至重度ARDS，多預后不良。

原發APL存在免疫力低下及出血傾向，因治療需要保留經口氣管插管，肺部生理屏障喪失，極易發生呼吸機相關性肺炎，故呼吸機相關性肺炎的預防、抗感染治療及支持治療亦應引起重視。出血也是APL常見的死因，保留氣管插管可能導致氣道黏膜損傷出血，治療中應注意糾正凝血功能，及時成分輸血。1例患者在治療過程中一度PO2及PaO2/FiO2均有所升高，但合并雙側氣胸，使病情迅速惡化導致死亡，提示ARDS呼吸機輔助呼吸應采用保護性肺通氣，氣道平臺壓不應過高，不宜為達到高通氣量致氣道平臺壓過高，易導致肺損傷、氣胸等并發癥，影響療效。

臨床工作中，多數DS患者未評價PaO2/FiO2及是否存在ARDS，本組8例患者在呼吸機輔助呼吸后24 h評價均為中度ARDS，表明在診斷、治療上存在一定延誤，提示在此類患者治療過程中應提高認知水平，加強預防意識，力爭早診斷早干預，及時給予恰當治療，盡早給予呼吸機輔助呼吸，改善氧合狀態。ARDS柏林定義有助于評價疾病嚴重程度，判斷測預后。對于呼吸機的使用，感染的控制，凝血功能的改善，化療的時機與方案等，均需加強學科間的配合，并應預防嚴重并發癥的發生，以期提高治愈率，降低病死率，減輕患者經濟負擔。

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