淡漠綜合征的診治研究進展

趙弘軼 黃流清 趙忠新 (第二軍醫大學附屬長征醫院神經科，上海 200003)

淡漠作為一種精神癥狀可見于多種神經精神疾病〔1〕，如阿爾茨海默病(AD)、Parkinson病(PD)、精神分裂癥、抑郁及腦卒中等。因缺乏準確定義和診斷標準，淡漠容易與重度抑郁等混淆，治療也非常困難，常導致殘疾。近年來研究顯示淡漠可能作為一個獨立綜合征〔2〕。本文介紹其診療研究進展。

1 定義和診斷標準

淡漠一詞源自希臘語apathos，意為失去熱情，僅指一種情緒。臨床對淡漠的認知存在爭議，如Marin等〔3〕定義為“動機缺乏”、Stuss等〔4〕認為是因“自發活動減少而對刺激缺乏反應”、Levy等〔5〕認為是“可被觀察到的，自發或有目的性的行為減少綜合征”。

目前，淡漠通常是指主動性喪失、啟動性差、無耐心和興趣、親疏不分、缺乏社會參與、情緒反應生硬不當及自知力缺失等表現，作為一個情緒行為障礙綜合征，可歸納為三部分:1)目的性行為減少:日常活動精力和努力缺乏，依賴其他人啟動;2)目的性認知減少:學習新生事物興趣減少，對于自身問題缺乏關注;3)伴發于目的性行為的情緒減少:正向或負向情感反應減少、貧乏。若患者存在2項以上障礙并持續4 w以上，且致明確功能損害，排除相似癥狀和狀態即可診斷〔6〕。

盡管定義、標準和診斷工具不同，淡漠患病率高低差異很大〔7〕。如AD、PD和進行性核上性麻痹(PSP)的淡漠患病率分別約47% ～92%、16.5% ～42%和82% ～91%。

2 常用評定量表

淡漠評定量表眾多，各有側重。如癡呆淡漠調查評定量表、陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、癡呆行為評定量表(BRSD)〔8〕。

2.1 淡漠評定量表(AES) 有自評、陪護和醫生用(AES-S、AES-I和AES-C)3個版本，評定過去4 w內患者興趣、日常生活、行為和情感等18個條目，每條目分4等級，總分愈高淡漠愈重。適用于AD、額顳葉癡呆等篩查。AES與額葉系統行為量表(FrSBe-A)亞量表中度相關(r=0.71)，AES劃界分≥37是外傷性腦損害(TBI)淡漠的有效工具〔9〕。AES強調情緒情感多于FrSBe-A，后者更強調認知和目標行為成分。

2.2 神經精神調查表(NPI) 由10個分量表組成，采用一般疑問句式全面評定神經精神狀況，其第4項評定淡漠，癥狀頻度與嚴重度之積為淡漠程度。NPI與AES均有良好的信度效度，是最常用的淡漠評定量表。

2.3 里爾淡漠評定量表(LARS) 有自評和陪護用2個版本。33個條目評價日常活動、淡漠、興趣、啟動性、社交和情感反應等9項內容，對PD有很好的敏感性與特異性，得分愈高淡漠愈重。LARS與淡漠量表(AS)有較好的敏感性、特異性〔10，11〕。

2.4 淡漠調查表(IA)〔12〕以NPI為基礎，有患者和醫生用2個版本，評估淡漠、自主行為減少、認知興趣減退等，程度乘以頻度得分愈高淡漠愈重，廣泛用于AD、PD等篩查。癡呆淡漠調查評定量表(DAIR)內容涉及動機、計劃、情緒反應、行為等16個條目，肯定回答“這類異常是否是從患者出現記憶下降后出現”計分，以明確淡漠是否與癡呆關聯。

3 病理生理機制

3.1 結構 淡漠核心癥狀是動機缺乏〔13〕、目的性行為、認知及情感情緒活動減少。尚未證實某單一特定結構與淡漠發生發展有關。目前解釋仍停留在理論假設和動物實驗階段:特定腦區損毀動物模型、靈長類與人類正電子發射斷層掃描技術(PET)與功能磁共振成像(fMRI)等腦結構和功能影像學研究提示，動機產生包括興趣及愿望(含目的性情感活動)、計劃與企劃(含目的性認知活動)、行為踐行(含目的性行為)三部分構成。首先為“決策”期，從最基本的覓食、交配到學習行為、甚至冒險等復雜行為，最密切的腦區是腹內側前額葉皮層(vmPFC)包括額眶葉皮層(OFC)、扣帶回前部(ACC)共同完成權衡與決策〔14～16〕。若上述區域功能障礙就造成動機減少。Kennerley等〔17〕研究發現猴扣帶回前部受損則失去原有習得的行為獎賞判斷而不能根據實際情況最佳決策。此外OFC、ACC還與杏仁核相互投射。其次是“激勵”期，涉及伏隔核(NAc)等部位，決策信號傳至NAc，完成一次激勵刺激，NAc再將信號傳至邊緣葉中腦多巴胺系統。Cooper等〔18〕認為邊緣葉中腦多巴胺系統主要參與進一步的“努力”期過程，涉及中腦腹側被蓋部(VTA)、黑質致密部(SNc)等。多巴胺系統抑制劑可明顯較少大鼠覓藥行為。最終，“行動”期信號由中腦多巴胺系統投射至背側紋狀體(DS)，包括殼核、尾狀核，DS與其外側的顳葉海馬位置鄰近、聯系緊密，是動機執行時必不可少的計劃、企劃等目的性認知元素的解剖基礎，該處病變使患者出現執行力下降、計劃荒謬、構思混亂〔19〕，而殼核、尾狀核、蒼白球、黑質致密部等結構組成的基底節區本身也是目的性行為的解剖學基礎，該處的病變如PSP可以造成無動性緘默等嚴重病變〔20〕。以下信號進而DS整合加入包括蒼白球、丘腦、背側額葉(DLPF)以及運動區皮層、運動前區皮層構成的“皮層-紋狀體環路”，從而完成“反饋”期。關于紋狀體、蒼白球的功能，Levy等〔5〕形象地將其比作整合器，即從額葉而起的來源廣泛的投射信號在紋狀體、蒼白球處整合為帶有明確目的性的信號，進而再反饋回到大腦皮層。在以上神經通路中任何部位的結構和功能下降均有引起淡漠的可能。AD的海馬及額葉等皮層萎縮與淡漠發生有關，早期出現淡漠可能是累及了內側額葉。PD基底節區多巴胺神經元損害，則以目的性行為減少相關的淡漠多見。

3.2 遞質 上述通路主要遞質為多巴胺，部分是乙酰膽堿〔21〕。David等〔22〕報道 AD 和路易體癡呆(LBD)病人淡漠得分高與紋狀體多巴胺轉運體(DAT)分布有關，IA量表中興趣減退者與左側尾狀核DAT分布減少，而自主行為減少者雙側殼核DAT分布減少。123I-FP-CIT DAT顯像〔23〕證實中腦多巴胺功能障礙是LBD抑郁和淡漠的基礎，淡漠頻度/嚴重度與紋狀體DAT相關。妄想抑郁和淡漠與尾狀核DAT水平下降負相關。但PET研究AD患者淡漠與〔11C〕雷氯必利測定無關。

3.3 代謝 淡漠病人帶狀前回和中眶額皮質激活降低。底丘腦深部刺激治療12例PD患者3個月后淡漠癥狀明顯惡化〔24〕，淡漠和糖代謝改變存在顯著正相關，特別是右額中回(BA10區)和右額下回(BA46和47區)。右側后扣帶回和左額中葉則為負相關。研究102例腦梗死患者發病后1個月，用N-異丙基-p-(123)I-碘代安菲他命SPECT測定rCBF，Onoda等〔25〕發現淡漠組(37例，36%)認知功能更差、抑郁更多，基底節rCBF降低。左基底節損害、雙側低灌注和淡漠有關，提示低灌注導致基底節損害有關。

4 抑郁障礙相關的淡漠綜合征

抑郁既可為獨立疾病，又可為常見癥狀。抑郁與淡漠常并存于許多疾病。即使精神疾病的診斷和統計手冊(DSM)-Ⅳ的抑郁標準也包括不存在抑郁情緒的興趣減退，國際疾病分類(ICD)-10也存在類似情形，興趣減退、精力下降不伴抑郁情緒者也可被診斷為抑郁。癡呆伴發淡漠(發生率19% ～76%)更難與癡呆伴發抑郁識別〔26〕。但抑郁的興趣減退或快樂感缺乏、絕望、自卑內疚、自殺傾向及疲勞、失眠、性功能減退、胃腸道等軀體癥狀，與淡漠患者為對客觀事物和自身的漠不關心、缺乏相應內心體驗、實際能力障礙和自省性差不同。而探究抑郁病理生理機制發現，抑郁與前述的淡漠機制明顯不同。首先，Drevets等〔27〕發現抑郁患者靜息狀態下PET杏仁核代謝高于非抑郁者，且代謝率與抑郁嚴重程度正相關。在負性情緒刺激情況下，抑郁患者杏仁核部位反應同樣高于正常對照組〔28〕。Gotlib等〔29〕發現情感刺激條件下，抑郁患者ACC的激活度明顯增高。而處于認知行為療法后抑郁好轉期的患者ACC高代謝活動隨著抑郁癥狀的好轉而下降〔30〕。而背外側前額葉(DLPFC)無論在靜息狀態還是情緒刺激的條件下，激活程度在抑郁患者中均低于正常對照〔31，32〕，可以看出抑郁患者中參與調控負性情緒的區域過高激活度和抑制負性情緒的區域激活度不足，共同引起快樂缺乏、興趣減退、絕望等癥狀。如前所述，以上3個區域(特別是ACC、杏仁核)均位于目的性情緒情感元素參與的決策相關區域，結合負向獎賞反饋機制，情緒過低影響抑郁患者動機產生。這種正負情緒調節平衡紊亂造成行為減少與淡漠癥狀患者相應杏仁核與ACC低激活度引起的動機缺乏機制不同。其次，ACC豐富的信號輸出可以投射到下丘腦和迷走神經背核，引起抑郁癥相關的失眠、性功能減退、胃腸道等自主神經功能紊亂。第三，研究自我批評、自我安慰等高級思維活動的學者都將目標鎖定在了島葉及與之有豐富神經投射的mPFC、ACC〔33〕，認為島葉的功能失調是導致自卑、內疚甚至自殺傾向的原因，而這些區域均未在淡漠的相關文獻中提到。總之，抑郁與淡漠在解剖環路上存在諸如邊緣葉-中腦多巴胺系統等相同之處，但二者仍在如杏仁核、ACC、DLPFC、下丘腦、島葉結構處存在明顯的功能不同。這也就可以理解在癥狀譜上二者的相似與相異之處。而對于AD患者而言，由于退行性病變涉及的部位功能均呈下降，所以可以理解AD患者中淡漠的發生率明顯更高。而臨床試驗也證明了這一點。

5 認知障礙相關的淡漠綜合征

如AD(216例)的淡漠和抑郁發生率為72.3%和68.0%，二者部分癥狀重疊易混淆，如“興趣減退”、自主行為和社交及創新性減少、精力下降、反應遲滯等〔34〕。隨訪研究證實AD淡漠與抑郁存在顯著相關〔35〕。抑郁多見于AD早期，與認知功能無明顯相關性。Levy等〔36〕報道 AD、PD、額顳葉癡呆、亨廷頓病、PSP患者的研究顯示，淡漠得分與MMSE分值負相關，抑郁與MMSE得分無相關性，淡漠與抑郁癥沒有相關性。淡漠與NPI量表的脫抑制和異常行為相關性最高，而抑郁則與激惹、激越、焦慮、幻覺相關性高。Clarke等〔37〕的研究發現癡呆患者中淡漠患病率高。淡漠與認知下降有關。Starkstein等〔35〕5年隨訪354例AD病人發現，出現淡漠后認知功能下降更快。淡漠者的認知能力明顯低于對照組。David等〔22〕采用LARS研究PD和癡呆患者發現有淡漠的患者認知功能普遍較低，主要表現整體認知功能、任務完成速度和執行功能等方面。隨訪18個月顯示出現有淡漠的PD患者發生癡呆的比例顯著增高。Strauss等〔38〕著重強調研究AD患病后的淡漠發現，有淡漠的AD患者的認知下降主要與執行功能下降有關，且注意到抑郁往往在MMSE得分相對較高的癡呆患者中，淡漠在得分相對較低的癡呆患者中多見。Robert等〔6〕報道AD患者自主行為明顯減少，且IA總分也增高，而輕度認知功能障礙(MCI)的IA得分介于AD與健康對照之間，而MCI人群與健康對照組之間差別最大的項目也是自主行為減少。淡漠是癡呆病人的常見癥狀，從某種程度上可預示認知障礙的進展程度。

6 精神分裂癥的淡漠綜合征

對于發生于精神分裂癥的淡漠綜合征的研究甚至早于包括AD、PD在內的其他疾病。淡漠作為精神分裂癥中的一項重要的陰性癥狀。近些年來，隨著在各種神經退行性疾病中發現淡漠與病情的嚴重程度密切相關，特別是與AD患者的認知功能相關，也有許多學者嘗試發現在精神分裂癥等精神疾病的患者中是否存在淡漠與認知功能的相關性。結果從另一個側面印證了之前的觀點，Faerden等〔39，40〕利用AES-C評定淡漠嚴重程度，對于精神分裂癥患者的詞語流暢性、數字廣度等執行功能進行測評，發現精神分裂癥患者中淡漠而非抑郁的存在和嚴重程度與這些患者的執行功能等認知功能密切相關，而在后續的研究中發現原發病的治療對于淡漠和認知功能的改善均有效果〔41〕。Simon等〔42〕以精神分裂癥患者為研究對象，設計金錢動機刺激試驗，通過試驗中采集患者fMRI來研究獎賞機制，也發現了淡漠與抑郁患者在獎賞過程中所激活的腦區各不相同。淡漠患者因腹側紋狀體功能低下主要表現為獎賞期待的缺乏，而抑郁患者因腹側紋狀體和額眶回功能失調主要表現為獎賞得到后的快感與滿足感下降。

總結之前在神經科疾病中認知功能和原發病與淡漠的相關性，再結合功能性精神科疾病中淡漠和認知功能的相關性，不難發現淡漠綜合征這一精神癥狀在中樞神經系統疾病譜中的“獨特地位”。針對于淡漠的更多研究或許可以發現神經精神疾病的許多密切聯系。

7 治療

淡漠發生與患者性格(孤僻、喜歡安靜)、所處環境(退休、住院)、重大經歷(自然災害后、親人離散)、患病(耳聾、白內障)及認知障礙或精神疾病有關，需要綜合干預。行為治療包括多與病人交流、增加患者社交活動，治療軀體疾病如助聽器、復明手術等。由于目前尚沒有完全了解淡漠的發生機制，所以藥物治療主要以治療原發病為主。此外，國外有報道中樞興奮劑如利他林等對輕度淡漠有效，膽堿酯酶抑制劑劑如多奈哌其治療AD淡漠可能有效，多巴胺或多巴胺受體激動劑對于PD淡漠也有效。但也有學者認為單一的藥物治療無法取得滿意療效，而建議根據不同的淡漠癥狀(行為減少、認知減少、情緒減少)進行有針對性的治療〔21〕，膽堿酯酶抑制劑治療目的性認知活動減少，而多巴胺治療目的性行為活動減少，五羥色胺謹慎治療目的性情感活動減少等。

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