輔助技術在腦膠質瘤手術中應用進展

于慶江 張金男 徐廣軍 趙從海 (吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經外一科，吉林 長春 130033)

膠質瘤在我國發(fā)病率約12/105〔1〕，治療以手術切除為主要手段。術中輔助技術不斷發(fā)展與更新給術者提供極大幫助。目前，影像學診斷仍未能精確地做出病理分級，影像學方面難以與腦梗死、腦炎、腦白質病等相鑒別。準確的組織學診斷對指導術中切除范圍及術后相關治療具有重要意義。

1 膠質瘤的流行病學特點

腦膠質瘤占所有原發(fā)性神經系統(tǒng)腫瘤的60%，具有發(fā)病率高，復發(fā)率高，死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特點〔2〕。其病因至今尚未完全明確，據(jù)多年來流行病學的調查研究及實驗與臨床觀察均表明與以下危險因素有關:家族聚集性及遺傳、飲食、吸煙及飲酒、職業(yè)暴露和環(huán)境致癌物、電磁場、電離輻射、手機、疾病等諸多刺激因素均可引起正常組織或胚胎殘留組織受到間變，一方面無限制增殖，另一方面細胞程序性死亡(即凋亡)的減少，從而導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 輔助技術在腦膠質瘤手術中應用進展現(xiàn)狀

2.1 立體定向技術 立體定向技術不但能術前活檢取病理，進一步明確診斷。綜合判斷腫瘤的性質，還可準確設計頭皮切口和最小骨窗等手術入路，減少不必要的腦組織暴露。在術中可以較好地識別及標定腫瘤的位置，這與傳統(tǒng)顯微鏡下手術相比較具有極大優(yōu)勢，進而在避開功能區(qū)的同時可大限度地切除腫瘤。具體操作如下:在局麻下安裝立體定向框架，行CT或磁共振成像(MRI)掃描，選擇活檢靶點層面，利用“四點一線手算法”確定入顱點〔3〕;或者將影像學資料輸入計算機立體定向計劃系統(tǒng)，經過系統(tǒng)處理后顯示病灶活檢靶點，術者可以設計最佳的手術入路和活檢軌跡。患者進入手術室，在手術床上擺好體位，常規(guī)消毒鋪單，在活檢入路頭皮中心下注射適量局部麻藥，待麻醉生效后，應用顱骨鉆在鉆套保護下鉆透顱骨，骨窗大小在1 cm左右為好，刺破硬腦膜后在活檢導向器的指引下應用活檢鉗進入靶點。選擇病灶合適部位取組織標本;建立好標簽后送病理化驗。此技術能夠使術者得到明確的病理學診斷，從而指導如何進行手術切除腫瘤，同時也是術后相關治療的重要依據(jù)〔4〕。對于那些通過影像學診斷不明確的顱內病變，立體定向活檢術是目前獲得顱內病變定性診斷的最佳手段〔5〕。該項技術的優(yōu)點是在局麻下手術安全性較高，術中操作簡單快捷，在一定程度上減輕了患者的痛苦和經濟負擔，并為下一步的治療方案制定提供了合理的臨床依據(jù)〔6〕。但是，因腫瘤組織間有異質性，即在腫瘤的不同部位可能存在細胞類型不同、惡性度各異的腫瘤。因此，所取標本的代表性決定了病理診斷的準確性。由于定位及取材的局限性，所獲得的活檢標本體積小，不一定能夠代表腫瘤的整體性質，從而導致對其惡性度低估的判斷。另外術中操作不當容易致顱內出血、感染、肢體癱瘓、失語等并發(fā)癥。

2.2 術中超聲技術 術中超聲技術最早于1980年被應用到神經外科手術中，隨著科學技術的不斷進步，超聲的分辨率也越來越高，引起越來越多神經外科醫(yī)生的重視〔7〕。術中超聲以清晰的圖像展現(xiàn)給術者，操作簡單靈活，操作無創(chuàng)，費用低，術中可以實時定位等優(yōu)點受到神經外科醫(yī)生們的青睞，患者全麻生效后，常規(guī)開顱，去骨瓣后，先在硬腦膜表面進行掃描，明確腫瘤位置后剪開硬腦膜，依病變的位置，對病灶至少進行任意兩個垂直平面的掃描，獲得腫瘤的范圍、大小和深度等形態(tài)學資料。手術全程中可隨時進行掃描。了解殘余病灶大小，監(jiān)測切除情況。指導神經外科醫(yī)生盡量切除病灶。但對其病理分級的判斷存在一定困難。隨著膠質瘤的病理分級程度的不同，術中超聲對腫瘤的真正邊界判斷也存在差異。低級別膠質瘤的邊界多數(shù)清晰;高級別膠質瘤的邊界多數(shù)不清，不易判斷腫瘤的真正邊界。浸潤性生長的腫瘤細胞常常越過 CT或MRI上的腫瘤強化區(qū)即血腦屏障破壞區(qū)，術中超聲雖能顯示血腦屏障正常的腫瘤區(qū)域，但難以判斷腫瘤與水腫腦組織的準確邊界〔8〕。術中超聲常常因術區(qū)沖洗、止血棉片、空氣等多種因素均可干擾其圖像的質量，不同程度地影響殘余病灶的探查;同時還存在空間性、對比性差等缺陷。

2.3 術中熒光顯色技術及光動力治療 術中熒光顯色技術是近年來新興的輔助切除膠質瘤定位技術，應用其特異的性質來標記并辨別腫瘤組織細胞，使手術全切率明顯提高，因此具有較大的臨床實用價值。

早在1948年和1982年國外兩位學者研究發(fā)現(xiàn)熒光素鈉經靜脈注射給藥能夠通過破壞的血腦屏障進入腫瘤組織中。在白光下被熒光素鈉標記的腫瘤組織呈黃色，激發(fā)光照射下呈黃綠色。充分證實了熒光素鈉可使神經外科醫(yī)生在術中有效地定位腫瘤組織，具有一定的臨床使用價值。后來Kuroiwa等〔9〕研發(fā)了一種可根據(jù)術者具體需要在普通光和熒光之間相互轉換模式的手術顯微鏡。他們應用自己研發(fā)的改良手術顯微鏡與熒光素鈉結合對膠質瘤患者進行術中輔助定位切除治療，術后相關輔助檢查及跟蹤對比調查研究發(fā)現(xiàn)該項術中輔助技術能夠有效提高膠質瘤全切率，能夠顯著延長患者生存期和提高患者術后生活質量，這也進一步證實了熒光素鈉在膠質瘤手術治療中具有重要的臨床意義。應用該項術中輔助技術具體操作方法如下:患者麻醉生效后切開頭皮，打開骨窗，剪開硬腦膜后，按患者每公斤體重8 mg的熒光素鈉計算，通過靜脈注射給藥，注射完畢后5 s腦組織表淺動脈就可以顯示熒光，接下來為表淺靜脈顯示熒光，藥物入血后約5 min血管內的熒光逐漸消退，約20 min后僅有血腦屏障破壞區(qū)顯示熒光，熒光持續(xù)在4 h左右。術區(qū)熒光清晰顯示了腫瘤與正常腦組織的界限，有效地幫助術者直視進行膠質瘤的全切，進一步達到臨床治療目的。但是，熒光素鈉的作用是通過膠質瘤破壞的血腦屏障進入瘤組織中，而其本身不能與膠質瘤細胞相結合，腫瘤周圍非腫瘤組織也可出現(xiàn)熒光，因此特異性不高。另外，熒光素鈉注射速度過快或者濃度過高時具有一定的副作用〔10〕。鑒于以上不足，諸多學者不斷努力尋找更合適的熒光染色劑，5-氨基酮戊酸(5-ALA)是第二代熒光染色劑，術中可有效地對腫瘤組織進行識別，臨床實用價值較高，經過臨床觀察研究證實對膠質瘤的全切率明顯高于普通手術方法，是目前臨床上較理想的熒光染色劑。1998年，Stummer等〔11〕利用5-ALA術中輔助技術對10例腦膠質瘤患者手術治療，通過對腫瘤及瘤周組織取樣進行活檢，其敏感度及特異度均較高。Stummer等〔12〕通過66例膠質瘤患者此項術中輔助技術術后進行MRI及生存情況來評估證實患者生存期長短與術中殘余熒光以及術后MRI殘余增強影像，即殘余腫瘤組織的多少密切相關。Utsuki等〔13〕進行大量臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)5-ALA也存在一定的不足，在腫瘤的中性白細胞浸潤、反應性增生以及巨噬細胞浸潤等會導致假陽性的出現(xiàn)。這一結果提示此項技術在腫瘤特異性檢測方面存在局限性。另外，患者術后需要避光，避免發(fā)生光毒性反應。術中使用5-ALA輔助切除膠質瘤需在熒光手術顯微鏡下才能完成，由于對手術設備有一定的要求。因此，鑒于以上不足在某種程度上也限制了其臨床使用及推廣。

光動力治療是利用光敏劑聚集并長時間滯留于術區(qū)殘留腫瘤細胞的特性，在有氧條件下應用特定波長的激光照射細胞內的光敏劑，使其發(fā)生光化學反應，產生單線氧和自由基殺傷腫瘤細胞，從而達到進一步治療的輔助技術〔14〕。具體方法如下:在手術前給予患者口服激素;并行光敏劑皮試?；颊咴谧鍪中g當天全身避光。按照每公斤體重5 mg血卟啉單甲醚光敏劑靜脈滴注給藥，3～5 h后以特定波長半導體激光照射腫瘤殘腔，每個光斑照射時間為500 s，照射面積不少于1 cm2。術中根據(jù)病變部位、手術切除范圍和瘤腔、瘤床的形狀，選擇平切或柱狀光纖進行激光照射，照射中盡量避免照光盲區(qū)的存在。術者對于顯微鏡下可疑殘留腫瘤組織可適當再增加一次光斑照射。瘤床周圍正常腦組織及可見血管用濕腦棉片保護和應用生理鹽水間斷沖洗，以免引起癲癇和腦血管痙攣。照光結束后，常規(guī)關顱。術后患者需全身避光3 d，繼續(xù)避免室外陽光直接照射半個月〔15〕。國內外學者進行了大量的臨床研究，結果證明該項術中輔助技術是一種有效的臨床治療方法〔16〕。但是光動力治療的缺點是對腫瘤組織穿透力有限。其治療效果仍有爭議〔17〕，長期療效有待于進一步觀察。

2.4 術中導航技術 首先將術前MRI薄掃影像學資料輸入導航工作站進行圖像重建，并與定位裝置傳遞來的信息進行融合，經過分析處理后，確定探頭或病變的精確位置，并在顯示屏上實時顯示〔18〕;可準確地指導術者設計最佳開顱手術入路，選擇最短的手術路徑。術者應用導航棒尋找病灶，可有效地躲避鄰近的重要解剖結構，同時可觀察切除的范圍和程度。從而減少或避免對正常腦組織的損傷，最終達到微創(chuàng)目的。在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)神經導航系統(tǒng)還存在一些因素影響其準確性。如要求MRI掃描層越薄，視野越小，準確度越高。皮膚坐標的移動導致不能精確確定解剖坐標，要求紅外線發(fā)射和接收系統(tǒng)與參考坐標及探針之間無障礙物和距離適中。隨著手術的進行，腦脊液的流失、腦組織的牽拉與水腫、重力作用等因素均可導致腦移位，還有全麻后機械性通氣都可影響神經導航的精確性而導致誤差〔19〕。

2.5 術中CT、MRI技術 CT和MRI的問世，對神經系統(tǒng)疾病的診斷及術中輔助作用等方面給神經外科醫(yī)生們帶來極大地幫助，并得到迅速發(fā)展。由術前影像學診斷逐步發(fā)展到術中指導膠質瘤的切除。術中CT導航技術由Robert等〔20〕首先報道，術中CT對腦內腫瘤病灶判斷性不佳。術中開顱后腦脊液、腦組織移位影響，其導航的精確性較差，限制了其術中輔助的臨床應用。近年來隨著科技的快速發(fā)展，術中MRI、FMRI及多模態(tài)術中導航技術從根本上解決了術中腦移位的問題。是目前腦膠質瘤手術輔助技術的金標準。可以準確地判定腫瘤切除范圍，并可以幫助術避開功能區(qū)，最大限度地切除腫瘤并保留神經功能。Hosoda等〔21〕報道應用該項術中輔助技術治療腦膠質瘤，次全切除及全切率可達73.9%。吳勁松等〔22〕臨床應用此項術中輔助技術報道可無創(chuàng)性顯示腫瘤與功能區(qū)的關系，其時間及空間分辨率較高，有助于選擇最佳的手術方案或路徑。實現(xiàn)術前對功能區(qū)的定位，可有效減少功能損傷。擴散加權成像可精確發(fā)現(xiàn)腦白質纖維走向并能顯示腦白質結構的細微變化，可有效地顯示語言、運動、視放射等及其神經束，并通過與預測值對比計算出腫瘤浸潤指數(shù)，顯示腫瘤對周邊白質的浸潤狀況，成為膠質瘤術中輔助定位的新興技術，使功能神經纖維保留變?yōu)榭赡?，在膠質瘤術中應用具有極高的輔助價值〔23〕。磁共振波譜可以檢測出腫瘤代謝物濃度的特殊改變，評估神經元和有髓纖維的破壞情況。對膠質瘤患者可提供更多的腫瘤定位信息〔24〕。術中MRI可以達到最大程度切除腫瘤和保護神經功能的雙重目的，提高手術療效，因而具有巨大的發(fā)展前景。但是最大障礙是費用高昂，因為它需要更高的磁場強度，這就對與之相匹配的設備和器械提出了更高的要求，同時外科醫(yī)生在高強磁場強度下長時間工作是否安全也值得探討。術中MRI設備需要術者使用相應的鈦、陶瓷等手術器械，還需與監(jiān)護、麻醉等設備相兼容，在手術室內安裝MRI設備等諸多因素限制了該項技術的使用。

綜上所述，臨床上逐步實現(xiàn)多種術中輔助技術的聯(lián)合應用，如神經導航和術中MRI結合應用可進行術中漂移校準，從而實現(xiàn)真正意義上的實時定位導航，術中超聲和MRI技術的結合使用不僅可以及時糾正術中腦移位，而且可實時掃描并與術前的資料相結合，容易識別顱內結構，從而指導術者盡量對膠質瘤全切。即使這樣，目前術中輔助技術仍達不到真正意義上的指導術者對膠質瘤的全切。

3 展望

神經外科手術技術的快速發(fā)展與膠質瘤病人臨床治療效果的提高并不一致，目前國內外使用的手術輔助導航均不同程度存在定位不準確、造影劑對身體組織存在毒性，操作有創(chuàng)、復雜、高昂的費用及并發(fā)癥較多等缺點。我們希望找到一套能夠在手術中準確判斷腫瘤組織邊界，且可以通過較簡單的方式顯示給手術者，幫助術者判斷腫瘤邊界的系統(tǒng)。它需要以下幾個優(yōu)點:①對腫瘤邊界判斷準確，與病理學依據(jù)相符。②無創(chuàng)，無毒副作用并可以手術中隨時進行檢測，并通過檢測不斷修正現(xiàn)有的信息。③可以簡單明了地提供結果，最好以圖像的方式顯現(xiàn)給術者。

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